Synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de la dimérisation de la protéase du VIH-1

Synthesis and biological evaluation of dimerisation inhibitors of the HIV-1 protease

• Auteur / Autrice : Naïma Merabet-Bouraoui
• Direction : Sames Sicsic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antipeptidases

Recherche

Médicaments anti-VIH

VIH (virus)

Résumé

La protéase (PR) joue un rôle prépondérante dans le cycle de réplication du VIH-1. Dans ce travail, nous avons poursuivi la stratégie élaborée dans notre laboratoire en développant des pinces moléculaires constituées du naphtalène ou de la quinoléine et portant deux brins peptidiques différents dont le tripeptide V-L-V-OMe. L'autre brin est soit un peptide qui reproduit la séquence N- ou C- terminale du monomère de la PR, soit un analogue de PamY-E-L de Schramm ou un peptidomimétique ayant une structure contrainte. Les études cinétiques de l'activité inhibitrice de ces pinces ont confirmé la validité du concept d'antidimères à noyau central rigide et le choix du peptide V-L-V-OMe comme un des brins

New ''molecular tongs'' based on naphthalene and quinoline scaffolds linked to two peptidic strands were synthesized. They were designed to prevent dimerization of RN -1 protease, at the antiparallelj3- sheet structure level involving N- and C-termini of each monomer. Seventeen new molecular tongs were synthesized with dipeptidic or tripeptidic strands. These molecules were assayed on HIV-1 protease following Zhang kinetic techniques. Twelve molecules were shown as pure dimerization inhibitors, mostly in submicromolar range. Dimerization inhibition was ascertained using ANS fluorescence and gel filtration experiments which showed the dissociation of HIV-1 protease dimeric form in presence of synthesized molecular tongs