Identification des voies de signalisation participant à la tumorigénèse du mélanome choroïdien humain : implications thérapeutiques

Identification of signaling pathways involved in human uveal melanoma cell tumorigenesis: implications for future therapies

• Auteur / Autrice : Gaëlle Lefevre
• Direction : Frédéric Mascarelli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteur p27 de kinase cycline-dépendante

Protéines proto-oncogènes c-raf

MAP Kinase Kinase Kinase 1

Protéines proto-oncogènes c-kit

Tumeurs de la choroïde

Transformation cellulaire néoplasique

Uvée

Tumeurs de l'uvée

Résumé

Le mélanome de l'uvée est la tumeur primaire intraoculaire la plus fréquente chez l'adulte. Bien que ce cancer ait une faible incidence, son caractère agressif et l'absence de stratégies thérapeutiques satisfaisantes pour le traiter nous ont poussé à nous intéresser à sa physiopathologie. Nous avons comparé l'expression de 120 protéines dans des mélanocytes uvéaux sains et tumoraux. Cette étude a révélé la dérégulation de la voie ERK. Nous avons confirmé, par des expériences complémentaires, l'importance de cette dérégulation dans l'induction de la prolifération et de la transformation tumorale. Nous avons également identifié deux altérations, au moins, qui sont à l'origine de la suractivation de la voie ERK dans les cellules de mélanomes uvéaux : 1) la présence du mutant B-RafV599E et 2) l'existence d'une boucle autocrine SCF/c-Kit. L'inhibition de cette dernière par le STI571 a d'ailleurs montré des résultats in vitro encourageants en vue d'une éventuelle application thérapeutique.

Uveal melanoma is the most frequent intraocular primary tumour in adults. Although this cancer has a low incidence, its aggressive character as well as the absence of current satisfactory therapeutics to treat it lead us to study its physiopathology. We compared the expression levels of 120 proteins in both normal and tumoral melanocytes. We found that the ERK pathway was deregulated. We further confirmed that this deregulation was a major trait in uveal melanoma cells and that it was important for both the proliferation and transformation of these cells. We also identified two alterations responsible for the overactivation of the ERK pathway: 1) the presence of mutant B-Rafv599E and 2) the existence of an autocrine loop of activation by SCF/c-Kit. Inhibition of this latter with STI571 demonstrated promising in vitro results for future therapeutic application.