Etude pharmacocinétique du DHPG chez des patients greffés de cellules souches hématopoi͏̈étiques atteints par le CMV

A pharmacokinetic study of DHPG in hematopoi͏̈etic stem cell transplants patients infected by CMV

• Auteur / Autrice : Sanaa Awada
• Direction : Jean-Michel Scherrmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Pharmacie clinique et pharmacocinétique clinique
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacocinétique

Ganciclovir

Greffe

Cellules souches hématopoïétiques

Cytomégalovirus

Résumé

La pharmacocinétique (PK) du DHPG est étudiée selon 2 protocoles:le premier expérimental réalisé chez le lapin ayant reçu le DHPG en perfusion de 15 et 30 min selon un plan croisé. Le deuxième clinique, réalisé chez 9 patients greffés de cellules souches hématopoi͏̈étiques infectés par le CMV et traités par 5 mg/kg de DHPG 2fois/jour pendant 14 jours. Une analyse PK compartimentale et non est réalisée à J1,J7 et J14. Le dosage plasmatique est réalisé par CLHP et la méthode est validée dans le plasma humain et de lapin. Les résultats montrent que le DHPG n'entraîne pas d'accumulation. Les concentrations décroissent selon une courbe bi-exponentielle et sont > aux CI50 du CMVH. La CLT est fortement corrélée et excède la CLCr (r=0. 93 ;p<0. 0008). Une baisse de la CLT et une prolongation de la Tưb sont observées à l'équilibre. Les concentrations plasmatiques n'étaient pas corrélées aux effets hématologiques toxiques. Le dosage du DHPG intracellulaire s'avère nécessaire et plus prédictif de la toxicité.

The pharmacokinetic (PK) of DHPG were studied by two protocols :The first experimental is realized in rabbit which received DHPG perfused during 15 and 30 min in cross over plan. The second is clinical, realized in 9 hematopoietic stem cell transplants patients with CMV infection and treated by 5 mg/kg q 12 hours during 14 days. A compartmental and none PK analysis were performed in days 1, 7 and 14. Plasma concentrations were determined by HPLC and the method was validated in human and rabbit plasma. Our results suggested that plasma concentrations were described by bi-exponential decay without accumulation. All concentrations are well above the CI50 needed to inhibit HCMV. Total clearance correlated well with and exceeded creatinine clearance (r=0. 93 ; p<0. 0008). A diminution of CLT and prolongation of Tưb were observed at steady state. The plasma concentrations were not correlated with hematological effects. The dosage of intracellular DHPG are needed to explain this induced-toxicity.