Etude in vivo de l'activation du signal Wnt/β-caténine et identification de gènes cibles régulés par β-caténine dans le tissu hépatique

In vivo study of the activation of the Wnt/beta-catenin signal and identification of the target genes regulated by beta-catenin in the liver tissue.

• Auteur / Autrice : Christine Ovejero-Vicente
• Direction : Christine Perret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ciblage de gène

Tumeurs du foie

Dissertations universitaires comme sujet

cytologie

Foie

Ciblage d'un gène

Cellules hépatiques

Résumé

Une réactivation constitutive de la voie Wnt/b-caténine est observée dans 40% des carcinomes hépatocellulaires (CHC) impliquant principalement des mutations du gène de b-caténine. Mon travail a consisté à étudier le rôle oncogénique de b-caténine et identifier des gènes régulés par b-caténine dans le foie. Nous avons montré en souris transgéniques que la surexpression d'un mutant activé de b-caténine est responsable d'une hépatomégalie associée à une hyperprolifération. A partir de ce foie hyperplasique, nous avons identifié plusieurs gènes cibles de b-caténine impliqués dans le métabolisme de la glutamine dont la glutamine synthétase. L'induction de ce gène est significativement corrélée à l'activation de la voie dans les CHC. Afin d'isoler des cibles précoces de b-caténine, nous avons recherché les gènes induits après l'injection d'un adénovirus codant pour une b-caténine activée dans le foie et avons identifié LECT2, gène de l'inflammation, comme une cible directe de b-caténine.

A constitutive reactivation of the Wnt/b-catenin pathway was observed in 40% of the hepatocellular carcinoma (HCC) mainly due to mutations in the b-catenin gene. The aim of my work was to study the oncogenic role of b-catenin and to identify the target genes regulated by b-catenin in the liver. We have shown in transgenic mice that the overexpression of an activated mutant of b-catenin in the liver was responsible of a hepatomegaly associated with hyperproliferation. With this hyperplasic liver, we have identified many target genes of b-catenin implicated in the glutamine metabolism, particularly the glutamine synthetase. The induction of this gene is significantly correlated to the activation of the Wnt/b-catenin pathway in the HCC. To identify the early target genes of b-catenin, we have searched the genes induced after the injection of an adenovirus coding an activated b-catenin in the liver. We have identified LECT2, gene of inflammation, like a direct target of b-catenin.