Evaluation du potentiel anti-tumoral de la fractalkine par transfert de gène dans un modèle de métastases hépatiques de cancer colique chez la souris : étude des mécanismes moléculaires impliqués dans le recrutement des leucocytes vers les sites inflammatoires, infectieux et tumoraux en réponse aux chimiokines

Evaluation of the antitumor potential of fractalkine by gene transfer in a liver metastasis of colon cancer model in mice : study of the molecular mechanisms involved in the recruitment of leucocytes to the inflammatory, infectious and tumor sites response to chemiokines

• Auteur / Autrice : Sébastien Vitale
• Direction : Annie Schmid-Alliana
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules NK

Monocytes

Lymphocytes T

Métastases

Chimiokines

Résumé

Nous avons teste l'effet du transfert du gene de la fractalkine sur le developpement de metastases hepatiques de cancer colique chez la souris. Notre strategie a consiste a faire exprimer la fractalkine par des cellules d'adenocarcinome colique de souris puis a evaluer la tumorigenicite de ces cellules apres injection sous la capsule hepatique. Le developpement des tumeurs exprimant la fractalkine est altere en comparaison des tumeurs parentales. Cette alteration est supprimee lorsque les souris sont depletees en lymphocytes t cd4+ ou t cd8+, et reste inchangee lorsque les cellules natural killer sont eliminees. Ces resultats suggerent que l'effet anti-tumoral de la fractalkine resulte de l'induction d'une reponse immunitaire specifique. Nous avons pu observer une reduction dans la production et l'activation de la mmp2 et de la mmp9 dans les tumeurs exprimant la fractalkine. La regulation negative de l'activite des mmps pourrait constituer un mecanisme anti-tumoral se surajoutant a la reponse immunitaire. Parallelement, nous nous sommes interesses aux voies de signalisation impliquees dans le recrutement des leucocytes vers les sites inflammatoires, infectieux et tumoraux en reponse aux chimiokines. Nous avons montre que la fractalkine antagonise la migration des monocytes induite par une autre chimiokine, le mcp-1. Cet effet semble resulter de l'inhibition de plusieurs proteines impliquees dans la transduction du signal promigratoire induit par le mcp-1, dont pyk2 et p38, et d'une reduction dans l'activation de la mmp2. En revanche, la fractalkine stimule la migration des cellules natural killer par l'intermediaire d'un mecanisme necessitant l'activation de p38.

We tested the effect of fractalkine gene transfer on the development of liver metastasis of colon cancer in mice. Our strategy has consisted in inducing the expression of fractalkine by mouse colon adenocarcinoma cells and then in evaluating the tumorigenicity of these cells after injection under the liver capsule. The development of fractalkine expressing tumors is delayed when compared to parental tumors. This delay is suppressed when cd4+ or cd8+ t lymphocytes are depleted, and remains unchanged when natural killer cells are eliminated. These results suggest that the antitumor effect of fractalkine results from the induction of a specific immune response. We were able to observe a reduction in both the production and activation of mmp2 and mmp9 in fractalkine expressing tumors. The negative regulation of mmps activity could represent an antitumor mechanism adding on to the immune response. In parallel, we studied the signaling pathways involved in the recruitment of leukocytes to the inflammatory, infectious and tumor sites in response to chemokines. We demonstrated that fractalkine prevents the migration of monocytes induced by an other chemokine, namely mcp-1. This effect seems to result from the inhibition of several proteins involved in the transduction of the promigratory signal of mcp-1, among which pyk2 and p38, and from a reduction in mmp2 activation. However, fractalkine stimulates the migration of natural killer cells through a mechanism which requires p38 activation.