Thèse soutenue

La protéine prion associée à la pathologie : accumulation cellulaire et implication dans la migration des cellules microgliales

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Auteur / Autrice : Mathieu Marella
Direction : Joëlle Chabry
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2004
Etablissement(s) : Nice
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les encéphalopathies spongiformes subaigue͏̈s transmissibles (ESST) représentent un ensemble de maladies neuro-dégénératives fatales touchant aussi bien l'Homme que l'animal. Ces maladies sont caractérisées par l'accumulation dans le cerveau, d'une protéine nommée PrPsc. D'après S. Prusiner (prix Nobel de médecine en 1997) cette protéine est confondue avec l'entité infectieuse nommée prion responsable de ces ESST. Cette notion de protéine infectieuse ne fait pas l'unanimité, cependant la présence de la PrPsc traduit l'atteinte des sujets par la maladie. La PrPsc s'avère être l'isoforme d'une protéine physiologique, ubiquitaire appelée PrPc principalement exprimée à la surface des cellules du système nerveux central dont la fonction demeure mal connue. Il semble que ce soit seulement un changement conformationnel de la PrPc en PrPsc qui soit à l'origine de la pathologie. Les travaux présentés ici considèrent la conversion de la forme cellulaire de la PrP en sa forme agrégée comme le mécanisme clef de la neuro-pathogenèse. Nous nous sommes donc employé à élaborer des stratégies pour inhiber la formation de PrPsc, soit en éliminant de manière spécifique la synthèse de la PrPc, soit en perturbant la localisation cellulaire de ce processus. Les études menées au laboratoire nous ont permis de sélectionner des molécules actives quant à leur pouvoir perturbateur de la conversion protéique. Très tôt lors du développement des ESST, la présence de cellules microgliales activées est observée autour des agrégats amyloi͏̈des de PrPsc dans le cerveau des individus atteints. Il a été démontré, in vitro, que la microglie est responsable de la mort de neurones en culture primaire incubés avec un modèle peptidique de PrPsc. Comprendre les mécanismes impliqués dans le recrutement de la microglie au niveau des agrégats protéiques revêt donc une importance capitale. Au laboratoire, nous avons démontré que l'attraction de la microglie dépend d'un certain nombre de chemokines synthétisées par les neurones ou les astrocytes incubés avec la PrPsc. Parmi les chemokines identifiées, RANTES semble jouer un rôle clef, car abolir son action revient à diminuer fortement la migration microgliale. La chemokine RANTES a plusieurs récepteurs notamment CCR5, co-récepteur de l'entre du virus du HIV. Nous avons montré qu'un effet antagoniste du récepteur CCR5 diminue également la migration des cellules microgliales. Enfin, nous avons mis à jour une voie de signalisation intra-neuronale responsable de la synthèse des chemokines sous l'influence de la PrPsc. Tous ces résultats représentent autant de nouvelles pistes de thérapie possibles.