Etude du transcriptome des canaux ioniques cardiaques

Ion channels transcriptome in the hear

• Auteur / Autrice : Sabrina Le Bouter
• Direction : Sophie Demolombe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Nantes
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacogénétique

Amiodarone

Filtres à ADN

Canaux ioniques

Résumé

Afin de mieux cerner les mécanismes qui régulent le transcriptome ionique cardiaque, c'est-à-dire l'ensemble des canaux exprimés dans le coeur, des puces à ADN, constituées de l'ensemble des canaux ioniques et de leurs régulateurs ont été développées au sein du laboratoire. Au cours de ce travail, cet outil a été utilisé pour établir une corrélation entre les modifications cardiaques induites par une disrégulation du statut thyroi͏̈dien et le transcriptome ionique. Nous avons pu mettre en évidence qu'une hypothyroi͏̈die conduisait à la sous-expression des canaux majoritairement responsables de la repolarisation chez les rongeurs; sous-expression qui se répercute au niveau fonctionnel. Le profil inverse a été obtenu chez les souris hyperthyroi͏̈diennes. Pour la première fois, nous avons montré que KvLQT1 et son régulateur KCNE1 sont régulés par les hormones thyroi͏̈diennes. Dans un contexte de pharmacogénomique, nous avons ensuite mis en évidence que l'amiodarone, un des anti-arythmiques les plus efficaces à l'heure actuelle, modifiait l'expression des canaux cardiaques chez la souris de façon dose-dépendante et en concordance avec les propriétés électrophysiologiques de la molécule. Ce travail a été poursuivi chez l'homme, et nous avons mis en évidence que le remodelage des gènes impliqués dans le signal électrique induit par la fibrillation auriculaire est normalisé par un traitement chronique d'amiodarone.

In order to better understand ion channel transcript expression regulation in the sick/remodelled myocardium, cDNA microarrays were developed in our institute. They contain probes for mouse genes encoding ion channel subunits. With the objective to validate this novel tool, I have investigated the cardiac ion channel remodelling associated with altered thyroid hormone status in the mouse heart. Hypothyroidism induced complex cardiac ion channel expression modifications, especially inside the potassium channel familly. This molecular remodelling was correlated with alterations at the protein and functional levels. Opposite changes were observed with hyperthyroidism. For the first time, we showed that KCNQ1 and KCNE1 expression is regulated by the thyroid status. Then, I have investigated the pharmacogenomics profile of amiodarone on genes encoding ion channel subunits. Chronic amiodarone induced a dose-dependant remodelling of ion channel expression that correlates with cardiac electrophysiologic effects of the drug. In human, I have observed that chronic amiodarone normalize ionic channel expression remodelling induced by atrial fibrillation.