La xénotransplantation intra-cérébrale : recherches sur l'immunogénicité des cellules transplantées et utilisation de la transgenèse comme stratégie d'immunosuppression

• Auteur / Autrice : Caroline Martin
• Direction : Philippe Brachet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Neuroimmunologie
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes....-2008)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules endothéliales

Lymphocytes T

Maladie de Parkinson

Hétérogreffes

Résumé

La xénotransplantation de neurones fœtaux porcins constitue une approche alternative aux allotransplantations de neurones fœtaux humains dans la maladie de Parkinson. De telles greffes font généralement l'objet d'un rejet immunitaire médié par les cellules T et sont peu sensibles aux traitements immunosuppresseurs conventionnels. Nous avons étudié l'immunogénicité des cellules fœtales greffées en comparant le rejet des neurones porcins à celui des cellules endothéliales aortiques porcines implantées dans le striatum de rat. Celles-ci induisent une forte réponse macrophagique qui conduit très rapidement à la destruction du greffon. L'étude du tissu mésencéphalique fœtal et le suivi des cellules mésencéphaliques après leur greffe révèlent la présence de cellules endothéliales porcines, mises en évidence par l'expression de l'intégrine ?1, qui pourraient contribuer à déclencher le mécanisme de rejet. Cependant les cellules neuronales embryonnaires expriment temporairement cette même intégrine, qui pourrait alors constituer un xénoantigène impliqué dans le rejet des xénogreffes neuronales. Dans le but de favoriser le maintien de la xénogreffe, nous avons généré des porcs transgéniques dont les neurones, greffés dans le striatum de rat, expriment in situ la molécule immunosuppressive CTLA4-Ig. Ces neurones réduisent de 50% la réponse proliférative des lymphocytes T humains in vitro, mais cet effet immunosuppresseur n'est pas suffisant in vivo pour retarder le rejet des xénogreffes chez le rat. Pour poursuivre ce travail, d'autres expérimentations sont proposées, qui visent à améliorer l'efficacité d'une production intracérébrale de CTLA4-Ig.

Xenotransplantation of porcine fetal neurons provides an alternative approach to the allotransplantation of human fetal neurons for the treatment of Parkinson's disease. Such grafts are generally rejected by a T cells mediated process which is fairly resistant to conventional immunosuppressive treatments. We have studied the immunogenecity of grafted fetal cells by comparing the rejection of porcine neurons with aortic endothelial cells implanted into the rat striatum. These latter cells induce a strong macrophagic reaction which results in a rapid rejection. The study of mesencephalic tissue and the following of mesencaphalic cells after their graft, reveal the presence of endothelial cells expressing ?1 integrin whose may contribute to the initiation of rejection. However, porcine fetal neuronal cells express temporarily this integrin which may constitute a xenoantigen involved in the neuronal xenografts rejection. In an attempt to delay the rejection process, we have generated transgenic pigs whose neurons express the immunosuppressive protein CTLA4-Ig in situ after their graft into the rat striatum. In vitro, these neurons reduce the proliférative response of human T lymphocyte by 50%, but they appear insufficient to influence the rejection of xenografts implanted into the rat brain. We propose several experimental approaches which might improve the efficacy of the intracerebral production of CTLA4-Ig.