Alcaloïdes de Daphniphyllum sp. (Daphniphyllaceae) : structure, réactivité, activité biologique

• Auteur / Autrice : Hoda El Bitar
• Direction : Bernard Bodo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie des substances naturelles
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Paris, Muséum national d'histoire naturelle
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la nature et de l'Homme - Évolution et écologie (Paris ; 1995-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Albert Boutin, Thierry Sévenet, Paul Van Brandt
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ali Al-Mourabit, François Tillequin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antipaludiques

Composition chimique

Daphniphyllacées

Alcaloïdes

Résumé

Au cours de ce travail, dix-sept composés alcaloïdiques polycycliques, dont quatorze nouvelles structures, se répartissant en huit types de squelette et comportant de cinq à sept cycles, ont été isolés de Daphniphyllum calycinum et de D. Himalaense, petits arbres du Sud-Est asiatique de la famille monogénérique des Daphniphyllaceae. Les structures de ces composés ont été établies par les méthodes spectrométriques (SM, RMN, IR et UV) et confirmées par des transformations chimiques. A partir de D. Calycinum, treize alcaloïdes originaux ont été caractérisés. Ces alcaloïdes appartiennent à cinq types de squelette dont deux constituent des squelettes nouveaux, la daphcalycine et la daphcalyciphylline. Cinq autres composés, les daphcalycinosidines A-E, sont des alcaloïdes iridoïdes formés par la O-acylation du glucoside de l'acide géniposidique par la fonction acide carboxylique d'un alcaloïde de Daphniphyllum et ont été caractérisés uniquement dans les graines de cette espèce. De D. Himalaense, ont été extraits la bukittinggine, alcaloïde heptacyclique, sous forme de chlorhydrate et sous forme base. La réaction de Polonovski-Potier appliquée à la bukittinggine et à la daphcalycine a donné respectivement la 6,7-séco-bukittinggine (S3) et le dérivé hydroxylé en C-1 de la daphcalycine (S1). La transformation de la daphcalycine en un composé de type yuzurimine (S6) de configuration absolue connue, a permis de proposer celle de la daphcalycine. Deux dérivés hémisynthétiques, les alcaloïdes S1 et S6, présentent une cytotoxicité intéressante sur les cellules KB avec des CI50 < 1 æg/ml. Les alcaloïdes iridoïdes ne sont pas cytotoxiques ; l'un d'entre eux, la daphcalycinosidine C (CG12), montre une activité antipaludique in vitro significative sur Plasmodium falciparum avec une CI50 de 0,4 æg/ml. Des hypothèses de biosynthèse ont été proposées pour expliquer la formation de ces composés

The Daphniphyllum genus, the only one of the Daphniphyllaceae family, is composed of ten species and is remarkable for its ability to biosynthesize various alkaloid classes with highly complex and unique polycyclic structures. Through a French-Vietnamese collaborative research program, we investigated the alkaloid compounds from Daphniphyllum calycinum Benth. , a shrub from North-Vietnam and China, which has been used in folk medicine for wound healing and as an anti-inflammatory remedy. From the stem bark of this plant, we isolated a novel alkaloid, daphcalycine, possessing an original heptacyclic skeleton; its N-oxide derivative has been identified from the methanolic extract of the leaves. Further investigation of the constituents of the seeds yielded ten new alkaloids, among which five are characterized by an iridoid glycoside linked to Daphniphyllum alkaloid moieties. Their structures and relative configuration were determined by spectroscopic analysis including 2D NMR, mass spectrometry, and chemical transformations. The cytotoxicity of these compounds was evaluated and several displayed a cytotoxic activity against human nasopharynx carcinoma KB cells and inhibition activity on Plasmodium falciparum. Furthermore, a plausible pathway for the biosynthesis of these alkaloids was proposed. The reactivity of these natural compounds and their absolute stereochemistry are study