Thèse soutenue

Études cristallographiques du récepteur de l'activateur du plasminogène de type urokinase en complexe avec un peptide antagoniste
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Auteur / Autrice : Paola Llinas
Direction : André Ménez
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Cristallographie de biomolécules
Date : Soutenance en 2004
Etablissement(s) : Paris, Muséum national d'histoire naturelle
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la nature et de l'Homme - Évolution et écologie (Paris)
Jury : Président / Présidente : Max Goyffon
Examinateurs / Examinatrices : Marie-Hélène Ledu
Rapporteurs / Rapporteuses : Jacqueline Cherfils, Patrice Gouet

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L'interaction entre le récepteur de l'activateur du plasminogène de type urokinase (uPAR) et l'activateur du plasminogène de type urokinase (uPA) joue un rôle important dans de nombreuses conditions physiologiques aussi bien que pathologiques liées à la dégradation de la matrice extracellulaire : réparation du tissu, recrutement des neutrophiles pendant une inflammation, invasion tumorale et prolifération métastatique. Le couple formé par uPAR et uPA est capable d'interagir avec différents protéines pour participer à des processus d'adhésion et de migration cellulaire, de signalisation et de chimiotactisme. De nombreuses évidences démontrent la participation du couple uPAR/uPA dans les processus de prolifération cancéreuse et de prolifération des métastases via l'activation péricellulaire du plasminogène, mais aussi par les différentes interactions qu'il peut établir avec d'autres protéines. De ce fait, l'inhibition de l'interaction entre uPAR et uPA a un potentiel thérapeutique très intéressante. La structure tridimensionnelle d'un complexe entre uPAR et un peptide antagoniste de son interaction avec uPA a été résolue à 2. 7 Å de résolution. Cette structure révèle le mécanisme par lequel le peptide inhibe l'interaction uPAR:uPA, établissant les bases pour l'optimisation des peptides antagonistes ainsi que le développement de nouvelles molécules dans un but thérapeutique. Ces résultats nous ont permit de proposer un modèle du complexe uPAR:uPA et comprendre comment ce couple pourrait interagir avec ses différents partenaires.