Thèse soutenue

Rôle du cholestérol et de la cavéoline-1 sur la structure, l'activité et la fonction de la Glycoprotéine-P responsable du phénotype de multi-chimio-résistance des cancers

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Auteur / Autrice : Landry Gayet
Direction : Loris Gilbert Baggetto
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie
Date : Soutenance en 2004
Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le phénotype de multi-chimio-résistance typique des cancers est principalement dû à la surproduction de protéines membranaires de la famille des transporteurs ABC telles que la Glycoprotéine-P (Pgp). En utilisant un modèle de cellules de leucémie lymphoblastique aigue͏̈ humaine CEM exprimant divers degrés de chimiorésistance, nous avons montré que la Pgp se localise préférentiellement dans des domaines membranaires enrichis en cholestérol. Dans ce modèle, les quantités de cavéoline-1 et de cholestérol cellulaires sont corrélées au niveau de chimiorésistance. De plus, le cholestérol membranaire contrôle l'activité ATPasique de la Pgp et l'efflux de médicaments et sa déplétion partielle entraîne la chimio-sensibilisation des cellules CEM résistantes. Une étude par microscopie électronique de la Pgp révèle une structure dimérique. L'existence de dimères de Pgp dans la membrane plasmique des cellules CEM résistantes a pu être corroborée par électrophorèse SDS-PAGE suivie d'une analyse par spectrométrie de masse. De façon intéressante, les dimères de Pgp ont été détectés dans les zones enrichies en cholestérol. Nous démontrons ici l'importance des membranes enrichies en cholestérol à la fois sur la structure et sur la fonction de la Pgp