Thèse soutenue

Analogues de nucléosides cytotoxiques : mécanismes de résistance et stratégies de réversion

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Auteur / Autrice : Carlos Maria Galmarini
Direction : Charles Dumontet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie appliquée
Date : Soutenance en 2004
Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

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Résumé

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Les analogues de nucléosides constituent une classe importante d'agents thérapeutiques dans le traitement de leucémies et des cancers. Cependant les mécanismes de résistance à ces molécules sont encore mal connus. A ce titre, des récents travaux publiés par notre équipe démontrent que la résistance aux analogues de nucléosides serait associée à la diminution de l'enzyme d'activation désoxycytidine kinase (dCK) ainsi qu'à la surexpression d'une 5-nucléotidase cytosolique (cN-II) dans des modèles cellulaires. Ces deux phénomènes pourraient concourir à diminuer les concentrations intracellulaires en métabolites phosphorylés. Au cours de ce travail de thèse nous avons: 1) confirmé le rôle de la dCK et la cN-II dans des modèles cellulaires de résistance aux analogues de nucléosides; 2) déterminé l'importance relative des facteurs impliqués dans la résistance aux analogues de nucléosides dans les échantillons cliniques; 3) contourné la résistance cellulaire secondaire à un déficit d'expression de la dCK en utilisant des composés structuralement apparentés aux 5'-mononucléotides. A terme la meilleure compréhension des mécanismes de résistance existant chez un patient donné et la disponibilité de moyens thérapeutiques insensibles à ces mécanismes devraient permettre d'améliorer le traitement des néoplasies