Pharmacocinétique et suivi thérapeutique pharmacologique de la ciclosporine en transplantation d'organes solides

Pharmacokinetic and therapeutic drug monitoring of cyclosporine in organ transplantation

• Auteur / Autrice : Franck Saint-Marcoux
• Direction : Pierre Marquet, Annick Rousseau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie - Sciences - Santé. Médecine
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Limoges
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Limoges. Faculté de médecine et de pharmacie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ciclosporine

Transplantation

Pharmacocinétique de population

Suivi de cohortes de malades

Maladies cérébrovasculaires

Résumé

La ciclosporine (CsA) est l’immunosuppresseur le plus largement utilisé en transplantation d’organes solides, mais son utilisation reste difficile, notamment à cause d’une très forte variabilité inter-individuelle de sa pharmacocinétique (PK) rendant nécessaire l’individualisation des doses sur la base des concentrations sanguines observées (Suivi Thérapeutique Pharmacologique ou STP). Très peu d’études de pharmacocinétique de population (PKpop) de la CsA, permettant d’expliquer l’origine de cette variabilité, ont été publiées. La difficulté à modéliser les profils d’absorption de cette molécule en est la principale cause. Les travaux présentés ici ont étudié successivement, par des approches PK en une ou deux étapes, différentes populations de patients transplantés rénaux, pulmonaires (atteints ou non de mucoviscidose) et cardiaques, adultes et enfants. Développés à l’aide du logiciel NONMEM, des modèles PK à 2 compartiments avec élimination d’ordre 1 et absorption décrite par une loi d’Erlang ont permis de décrire fidèlement les profils d’évolution des concentrations sanguines, d’estimer avec précision les principaux paramètres PK et d’étudier la PKpop de la CsA. Ces modèles se sont révélés plus performants que les modèles classiques avec absorption d’ordre 0 ou 1 rapportés jusqu’alors dans la littérature. Les principales sources de variabilité entre individus ont pu être identifiées : le type d’organe transplanté, le délai écoulé depuis la greffe, la pathologie mucoviscidose et le poids du patient, notamment. La prise en compte de ces covariables explicatives devrait permettre d’améliorer la prise en charge a priori des patients. Différents estimateurs Bayesiens permettant d’estimer l’exposition individuelle à la CsA (AUC0-12h) sur la base d’un nombre limité de prélèvements ont également été développés. Ils sont caractérisés par leur facilité d’usage en routine hospitalière et devraient trouver leur place au sein d’études prospectives visant à améliorer le STP et l’adaptation individuelle des doses de CsA.

Cyclosporine (CsA) is the keystone of immunosuppression in transplant recipients, and its Therapeutic Drug Monitoring (TDM) is consensually recommended. However, very few pharmacokinetic (PK) studies were published for CsA and the tools designed for the TDM of this drug are scarce. Even fewer population pharmacokinetic (PKpop) studies have been reported so far, which is mainly due to the lack of PK models that fit the particular absorption profiles of this drug. Our studies, based on a large database from different clinical pharmacokinetic trials, compared different PK models to deal with CsA absorption profiles obtained in renal, lung (with or without Cystic Fibrosis) and heart transplants, whether adults or pediatrics. Using NONMEM program, the pharmacokinetics of CsA were adequately described by models combining an Erlang distribution to describe the absorption phase and a two-compartment model with first-order elimination. These models were more accurate than models with zero-order or first-order absorption, even with a time-lag parameter. This is certainly due to a greater flexibility of the Erlang distribution in modeling flat or delayed PK profiles frequently observed in the populations studied herein. The PKpop studies identified several covariates as sources of variability on CsA PK parameters: type of graft, time elapsed post-transplantation, cystic fibrosis and body weight. Using the developed PKpop models as priors, different Bayesian estimators were set up and validated in independent groups of patients. On the basis of limited sampling strategies, these tools allowed accurate estimations of CsA PKs and exposure indices (AUC0-12h). Moreover, the selected LSS are clinically applicable as they only require a 3h-or 4h-stay in hospital. They could be helpful for conducting prospective studies, such as exposure-controlled studies, for optimizing TDM and individual CsA dosage regimens in transplant patients.