Maladies à Prions : Recherche de nouvelles molécules et cibles thérapeutiques

Prion diseases : development of new drugs and targets

• Auteur / Autrice : Agnès Barret
• Direction : Raymond Julien, Jean-Philippe Deslys
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie - Sciences - Santé
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Limoges
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chondroïtine sulfate

Glycosaminoglycanes

Prions (virologie)

Résumé

La recherche de molécules thérapeutiques dans le traitement des maladies à prions a conduit à la mise en évidence d’un faible potentiel de la quinacrine, actuellement administrée aux patients, et d’une nouvelle métalloporphyrine, dans un modèle animal d’accumulation de PrPres périphérique, pour lequel il semble nécessaire de préciser les fonctions des cibles cellulaires. Les héparanes mimétiques (HM) semblent les composés les plus prometteurs, en raison de leur très bonne efficacité à la fois in vitro et in vivo. L’effet des HM ne se limite pas à ce seul rôle, puisqu’ils permettent de réverser la sous-expression transcriptionnelle du gène Chst8, codant la GalNAc-4-O-sulfotransférase 1, mis en évidence dans l’étude de l’impact de l’accumulation de PrPres sur l’expression des gènes impliqués dans la glycosylation. Cette étude pour laquelle le gène ChGn1, codant l’enzyme initiant la synthèse de chondroïtine, a, quant à lui été trouvé sur-exprimé, nous a conduit à l’hypothèse d’un rôle de la GalNac-4-O-sulfotransférase 1 et potentiellement, d’une hyposulfatation des résidus GalNAc terminaux, dans la synthèse des chondroïtines et dans le contrôle de l’accumulation de PrPres

The screening of diverse classes of molecules for the treatment of prion diseases lead to the conclusion of a limited effect for the quinacrine, a compound to date used for the treatment of patients, and for a new metalloporphyrin, in an animal model of peripheric PrPres accumulation, for which we need to precise the cellular targets function. Because of their efficiency to inhibit PrPres accumulation in vitro and in vivo, heparan mimetics seem to be the more promising drugs. Moreover, their effect is not limited to this function, as they can also reverse the transcriptional under-expression of Chst8 gene, encoding the GalNAc-4-O-sulfotransferase 1, found in the impact study of PrPres accumulation on the expression of several glycosylation related genes. In this study, an over-expression of the ChGn1 gene, encoding the enzyme initiating chondroitin sulfate synthesis, was also found. According to these findings, we have hypothesized a role for the GalNAc-4-O-sulfotransferase 1 and potentially of a terminal GalNAc hyposulfation, in chondroitin synthesis and in PrPres accumulation