Analyse cellulaire et moléculaire de la mutation ''bald Mill Hill'' (hr rhbmh) au cours du développement chez la souris

Cellular and molecular analysis of the new hairless allele bald Mill Hill (hr rhbmh) during mouse embryogenesis and early post-natal development

• Auteur / Autrice : Maud-Virginie Brancaz
• Direction : Stefan Nonchev
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Résumé

Le gène hairless de la souris est la cible de nombreuses mutations alléliques, qui se traduisent par la désintégration des follicules pileux aboutisant à une perte progressive et définitive des poils 2 à 3 semaines après la naissance. Les lignées mutantes de souris hairless ont été intensément utilisées pour étudier divers aspects de la physiologie de la peau et l'effet de médicaments sur les structures tégumentaires. Cependant le gène hairless lui-même n'a été cloné qu'en 1994 et le domaine de recherche sur ses différents variants alléliques est devenu particulièrement dynamique depuis l'homologue de ce gène a été identifié chez l'Homme. Ce travail de thèse avait pour objectif d'analyser les mécanismes cellulaires et moléculaires d'une nouvelle mutation du gène hairless-hairless rhino bald mill hill (hrrhbmh) afin d'élucider le rôle de la protéine Hairless comme un corépresseur des récepteurs nucléaires d'hormone et d'aborder la signification de la localisation cellulaire de la protéine. Au cours de cette analyse, nous avons essayé d'identifier des interactions précoces du gêne hairless avec des gènes sélecteurs de la famille Hox, des membres des grandes voies de signalisation intercellulaire ou encore avec des facteurs de transcription impliqués dans les étapes initiales de la formation des primordia folliculaires.

It is well documented that the mammalian hairless gene plays a critical role in the maintenance of hair growth. The hairless mutant ph enotype is characterised by a progressive and definitive hair loss. Although the hr gene has been known for many years, the biochemical function of the encoded Hairless (Hr) remains unclear. Hr encodes a putative zinc finger protein of approximately 127 kDa acting as a corepressor of nuclear hormone receptors. It interacts with histone deacetylases (HDACs) and is localized in the nuclear Matrix-Associated Deacetylase (MAD) bodies. Allelic mutations in the murine hairless gene, which arose spontaneoulsy in a colony at the National Institute for Medical research (NIMR), Mill Hill, London in early 1998. The gene symbol hr rhbmh mice revealed a substantial deletion at the 3'-end of the gen. Our results indicate that the transcription of the gene is surprisingly unaffected by the deletion. Instead it results in ablation of the determination codon leading to a new protein. This protein encompasses a 117 amino acids extension at its C-terminal part and presents an abnormal cellular localization. In an attempt to identify partners and targets of the hairless gene, we have analysed a series of markers of hair follicle and epidermal development in these mutant mice.