Synthèse de nouveaux analogues de l'hypoxyxylérone

Synthesis of new hypoxyxylerone analogs

• Auteur / Autrice : Christophe Lucatelli
• Direction : Yves Gimbert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Résumé

Cette thèse est consacrée à la synthèse d'analogues de l'hypoxyxylérone. L'hypoxyxylérone est un composé pentacyclique aromatique isolé du champignon hypoxylon fragiform, présentant in vitro une très forte activité cytotoxique ayant pour cible la topoisomérase I, sans toutefois être actif in vivo du fait de son manque de solubilité. La synthèse des analogues permettra la mise au point d'une stratégie pour la synthèse du produit naturel et l'amélioration de la biodisponibilité de celui-ci. La préparation de ces analogues repose entre autre sur la synthèse de différents naphtocétones et quinolones qui seront ensuite impliquées dans des réactions de condensation complexes afin d'obtenir des composés pentacycliques hautement substitués. Plusieurs analogues de l'hypoxyxylérone ont ainsi été obtenus après réduction de ces dérivés.

This thesis concerns the synthesis of hypoxyxylérone analogs. Hypoxyxylérone, a pentacyclic aromatic compound, has been isolated from the fungus hypoxylon fragiform and possesses significant cytotoxicity in vivo by inhibition of topoisomerase I, but is inactive in vivo because of lack of solubility. The appraoch affors a route to the natural compound, as well as to analogs with improved solubility characteristics. It is based on the use of naphtoketones and quinolones in a complex condensation leading to higly substituted pentacyclic compounds. Several hypoxyxylerone analogs have been obtained after reduction of these derivatives.