Régulation de l'expression du gène de la thiolase B peroxysomale de rat : activation par les proliférateurs de peroxysomes, interférence avec le récepteur HNF-4, répression par les stérols

Regulation of the expression of the rat peroxisomal thiolase B gene : activation by peroxisome proliferators, cross-talk with the nuclear receptor HNF-4-dependant signalling pathway, inhibition by sterols

• Auteur / Autrice : Franck Hansmannel
• Direction : Norbert Latruffe, Valérie Nicolas-Francès
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acetyl-coA C-acetyltransferase

Stérols

Peroxysomes

Expression génique

Résumé

La 3-cétoacyl-CoA thiolase peroxysomale catalyse la dernière étape de la b-oxydation des acides gras dans le peroxysome. Son expression est régulée au niveau transcriptionnel par le récepteur nucléaire PPARa et des hypolipémiants appelés proliférateurs de peroxysomes. Cette régulation nécessite la présence dans le promoteur des gènes cibles d'un élément de réponse spécifique appelés PPRE. Chez le rat, il existe 2 isoformes de la thiolase, codées par 2 gènes différents (rTA et rTB). Seul rTB est inductible. Aucun PPRE fonctionnel n'a été localisé dans son promoteur. Aucune autre voie de régulation de l'expression du gène rTB n'a été étudiée. Nous avons identifié 2 PPRE fonctionnels, PPRE4 et PPRE2, dans l'intron 3 du gène rTB, qui coopèrent pour l'activation de l'expression génique. HNF-4 interfère avec PPARa au niveau de ces 2 PPRE. Enfin, nous avons mis en évidence l'existence d'une répression de l'expression du gène rTB par les stérols.

The peroxisomal 3-ketoacyl-CoA thiolase catalyses the last step of the fatty acids breakdown in the peroxysome. Its expression is controlled at the transcriptional level by the nuclear receptor PPARa and hypolipidemic compounds called peroxisome proliferators. This regulation needs specific peroxisome proliferators responsive element (PPRE) in the promotor of the targeted genes. In rat 2 different genes (rTA et rTB) encode 2 isoforms of the peroxisomal 3-ketoacyl-CoA thiolase and only the rTB gene is inducible. No functional PPRE were found in the promotor of this gene. Peroxisome proliferators activation pathway is the only one never studied. We identified 2 functional PPRE in the sequence of the intron 3 of the rTB gene, which cooperate to mediate the PPARa effect. HNF-4 modulates the effect of PPARa and of peroxisome proliferators through those 2 PPRE. Finally, we established the evidence of a repression of the rTB by sterols.