Régulation de la mort cellulaire induite par des agents cytotoxiques : rôles de la PKC zeta et de la caspase-10

Regulation of cytotoxic drugs induced cell death : implication of the protein Kinase C zeta and caspase-10

• Auteur / Autrice : Rodolphe Filomenko
• Direction : Ali Bettaieb
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Dijon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine kinase C

Traitement médicamenteux

Caspases

Apoptose

Résumé

Le travail réalisé au cours de cette thèse souligne que présente la protéine Kinase Czêta et la caspase-10 dans l'élaboration de nouvelles stratégies de chimiosensibilisation. Il est possible d'induire la mort par apoptose (processus physiologique nécessaire au bon fonctionnement de l'organisme) par des agents cytotoxiques dans le but d'éliminer les cellules tumorales, qui sont capables de mettre en place des mécanismes de résistance très complexes. J'ai montré que des cellules exprimant une PKC zêta non fonctionnelle sont plus sensibles à la mort cellulaire induite par l'étoposide et par le TNF alpha. L'expression de cette protéine mutée inhibe l'activation du facteur de transcription NF-kB contrôlant la traduction de protéines impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire. Des tumeurs induites chez la souris nude, par des cellules exprimant la protéine non fonctionnelle, ont une croissance tumorale ralentie et sont plus sensibles à l'apoptose que les tumeurs établies par les cellules contrôles suite à un traitement par l'étoposide ou par le TNF alpha. J'ai également établi que la caspase-10 est essentielle à l'apoptose induite par l'étoposide d'une manière indépendante au récepteur de mort Fas. Des cellules exprimant une forme déficiente de cette caspase, sont plus résistantes à l'apoptose chimio-induite. C'est la première fois que cette caspase est impliquée de façon post-mitochondriale, puisqu'elle n'influe pas sur le niveau de la dépolarisation mitochondriale et sur la libération du cytochrome c, et qu'elle module l'activation d'autres caspases dans ces voies de mort.