Synthèse d'analogues aza de la rebeccamycine et de la granulatimide à visée antitumorale

Synthesis of aza rebeccamycin and granulatimide analogues with potentiel antitumor properties

• Auteur / Autrice : Samir Messaoudi
• Direction : Michelle Prudhomme
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique biologique
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Carbazole

Cancer -- Recherche

Phosphotransférases

Topoisomérase I

Résumé

La recherche en biologie cellulaire a permis d'identifier trois cibles thérapeutiques particulièrement intéressantes : la topoisomérase 1, les kinases du cycle cellulaire et le point de contrôle en G2 du cycle cellulaire. Une famille d'inhibiteurs de la topoisomérase 1 s'est révélée particulièrement intéressante : celle des indolocarbazoles possédant une partie sucre liée à l'un des azotes indoliques. L'évaluation biologique des analogues de la rébeccamycine précédemment synthétisés au laboratoire a permis de mettre en évidence que si la topoisomérase 1 reste une cible ptiviégiée pour certains d'entre eux, elle n'est certainement pas la seule cible pour ce type de composés. D'autres cibles biologiques potentielles des indolocarbazoles sont les kinases. Du fait de la similitude structurale entre la staurosporine (inhibiteur de kinases) et la rébeccamycine, nous avons pensé que les propriétés antiprolifératives des analogues de la rébeccamycine, pouvaient provenir de l'inhibition de kinases et en particulier des kinases qui contrôlent le cycle cellulaire. Un 7-azaindole à la place d'un indole dans le squelette ondolocarbazole modifie la distribution électronique et peut renforcer le réseau de liaisons hydrogène avec les enzymes cibles. Aussi, nous avons préparé, par synthèse totale, de nombreux aza de la rébeccamycine et de la staurosporine, par remplacement d'un seul des deux noyaux indoliques par un 7-azaindole. La troisième cible potentielle pour nos composés est le point de contrôle en G2 du cycle cellulaire. Dans une autre partie de ce travail, nous avons cherché à synthétiser diverses familles d'analogues de la granulatimide en série 7-azaindole couplés à un glucose pour augmenter la solubilité des molécules et éventuellement les interactions avec les enzymes cibles. Tous les composés synthétisés ont été soumis à une série de tests biologiques dans le cadre d'une évaluation pharmacologique réalisée par les Laboratoires SERVIER