Recherche Avancée

Thèse soutenue

Synthèse d'aminostéroi͏̈des à potentialité thérapeutique : Utilisation de nouvelles espèces organométalliques pour la synthèse rapide de radiotraceurs

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Auteur / Autrice : Mickaël Huiban
Direction : Louisa Barré
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
Date : Soutenance en 2004
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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Dans une première partie, la synthèse d'aminostéroi͏̈des a été entreprise dans le but de développer de nouvelles molécules bio-actives (agents antibiotiques ou antitumoraux). Les 6 et 6 -aminocholest-2-ènes ont ainsi été préparés stéréosélectivement à partir des 6 et 6 -hydroxycholest-2-ènes via les azides intermédiaires. Le 6-aminocholest-7-ène a été, quant à lui, obtenu sous forme du mélange des deux énantiomères ( / 42/58) par réduction de l'oxime correspondante. L'activité antiproliférative des azido- et aminocholestènes a alors été évaluée sur la lignée de cellules tumorales GLT-15 et seul le 6 -aminocholest-2-ène a présenté un fort effet, accompagné d'une absence de toxicité sur des astrocytes normaux. Dans une seconde partie, afin de permettre la synthèse de radiotraceurs pour la tomographie par émission de positons, une nouvelle voie de marquage au carbone-11 (tư = 20,3 min) a été mise au point. Cette méthodologie utilise des monoorganoétains issus de l'addition du [11C]-iodométhane sur le stannylène de Lappert et permet le transfert de [11C]-méthyle par couplage de Stille. Les conditions optimales de couplage ont été déterminées en marquant six composés modèles (bromonaphtalène et bromoquinoléines) et ont conduit à des rendements radiochimiques de 41 à 78%. Cette approche novatrice a alors été appliquée à la radiosynthèse de deux ligands des récepteurs NK-3, préparés avec des rendements radiochimiques de 60 et 65% en chimie faiblement radioactive. L'automatisation de ce procédé en cellule blindée a également permis de réaliser ce marquage avec un rendement radiochimique de 34% ± 17%.