Étude des voies d'administration et du devenir in vivo de vecteurs synthétiques pour le transfert de gènes : application à la mucoviscidose

Administration ways and biodistribution studies of gene transfert agents in mice : application in Cystic Fibrosis

• Auteur / Autrice : Pascal Delépine
• Direction : Claude Férec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Brest

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mucoviscidose

Transfert génétique

Mots clés libres

Lipides cationiques

Adn

Lipoplexes

Souris

Intraveineuse

Aérosolisation

Biodistribution

Expression génique

Imagerie

Résumé

La mucoviscidose, maladie la plus répandue da la population de type caucasien, est caractérisée par une grande variabilité génotypique et phénotypique. Certains symptômes, notamment les composantes digestive et pulmonaire, sont prédominants dans la maladie, cette dernière étant à l’origine de la majorité des décès. Malgré les récents progrès médicaux qui ont contribués à augmenter considérablement l’espérance de vie des patients mucoviscidosiques, les traitements disponibles ne sont encore que symptomatiques. Pour guérir la mucoviscidose, il faudrait pallier la déficience du gène responsable, le gène CFTR. L’identification de ce gène en 1989 a généré un grand espoir chez les personnes concernées et la recherche dans le domaine de la thérapie génique utilisant des vecteurs adénoviraux et synthétiques a été promue, donnant lieu à des essais cliniques. C’est dans ce contexte que ce travail de thèse a été réalisé. L’objectif était de définir les modalités d’administration optimales de vecteurs de gènes originaux, développés à Brest, chez le petit animal. Ceci impliquait l’étude de paramètres tels que la biodistribution et la cinétique d’expression, réalisées en partie au moyen de techniques d’imagerie. Ce travail a contribué à la reconnaissance des vecteurs de gènes brestois, mais comme pour tous les autres vecteurs disponibles, un travail considérable reste encore à produire avant de pouvoir utiliser une stratégie de thérapie génique en routine pour le traitement de la mucoviscidose.

Cystic Fibrosis, the most common lethal genetic disease in Caucasian populations, is characterized by its great genotypic and phenotypic variability. This disease mainly affects both digestive and pulmonary functions, and the progressive respiratory degradation ultimately leads to death. Although many therapeutic strategies have emerged for the past decade, efficient treatments to cure permanently this disease are not available yet. Preventing the genetic defect would be the ideal way to achieve this goal. Since the CFTR gene, responsible for the disease was identified in 1989, gene therapy has become the major hope for CF patients. Many gene vectors, such as adenoviral-derived vectors and synthetic reagents have been evaluated to deliver therapeutic genes to the airways and numerous clinical trials have been initiated to assess both their safety and efficacy. Professor Férec, in Brest, has decided to penetrate this field by testing and developing a new family of cationic lipids for gene transfer to the lungs. Biodistribution of these reagents as well as kinetics of expression of the reporter genes were studied in vivo in mice following different ways of administration by various techniques, including imaging-based systems. Although we and others have collected a broad range of data including parameters influencing transfection efficiency and tissue targeting, a long and hard work is still to be done before gene therapy strategies can be routinely used as a common treatment to cure the CF disease.