Transporteurs et barrière hémato-encéphalique : nouveaux acteurs d'une barrière sélective

Transporters and blood-brain barrier : new actors of a selective barrier

• Auteur / Autrice : Vincent Bérézowski
• Direction : Roméo Cecchelli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Artois

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transporteurs ABC

Protéines de liaison

Transport biologique

Glycoprotéine P

Barrière hématoencéphalique

Résumé

Les cellules endothéliales (CE) de capillaires cérébraux, support anatomique de la barrière hémato-encéphalique (BHE), présentent des caractéristiques structurales et métaboliques qui restreignent les échanges entre le sang et le parenchyme cérébral et assurent ainsi le maintien de l'homéostasie du système nerveux central. L'expression de ces propriétés est induite par l'environnement cérébral composé de cellules gliales (CG). Sur un modèle de BHE in vitro qui consiste en une coculture de CE et de CG, nous avons montré l'implication de plusieurs transporteurs (Tp) dans le transport de différentes substances à travers les CE. Outre la P-glycoprotéine, les transcrits des MRP1, 4, 5, et 6 ont été détectés dans les CE, les CG et les péricytes dont l'influence sur l'expression endothéliale d'un de ces Tp a été observée. Ces protéines sont des pompes d'efflux qui limitent l'entrée vers le cerveau de médicaments dont les interactions pourraient s'avérer toxiques pour l'intégrité de la BHE. Un apport de nutriments est cependant indispensable au bon fonctionnement du cerveau. Il s'effectue grâce à la présence de Tp spécialisés. La carnitine est connue pour s'accumuler dans le cerveau où elle augmente la synthèse d'acétylcholine, ce qui pourrait expliquer ses effets bénéfiques dans le traitement des démences séniles. Nous avons caractérisé ce transport et démontré l'implication des Tp OCTN2 et B0,+. Les études présentées ici soulignent la nécessité des efforts de caractérisation à fournir pour un contrôle optimal de notre modèle, en vue d'élucider les mécanismes à l'origine de la barrière métabolique qui fait de la BHE l'obstacle à franchir pour soigner les pathologies cérébrales.

The maintenance of the brain interstitial fluid homeostasis, which constitutes the special microenvironment for neurons, is established by the presence of the blood-brain barrier (BBB) at the transition area from capillary endothelial cells (ECs) to brain tissue. Glial cells (GCs), the nearest neighbours of brain capillaries, have been shown to induce some of the specialised properties of the ECs. Using an in vitro model of the BBB, consisting of a co-culture of brain capillary ECs and GCs, we have demonstrated the involvement of several transporters (Tps) in the transport of different compounds across the BBB endothelium. Besides P-glycoprotein, involved in drug efflux activity at the EC luminal side, the transcripts of MRP1, 4, 5 and 6 have been detected in ECs and GCs but also in pericytes with the ability to influence endothelial MRP6 expression. This proteins act as efflux pumps limiting drug delivery to the brain. Furthermore, drug-drug interactions could be toxic for BBB integrity. However, nutrients need to be provided to the brain to insure its good functionning. This supply requires specialised Tps. Carnitine is known to accumulate in brain where it enhances acetylcholine synthesis, which could explain its beneficial effects observed in the treatment of senile dementia. The first steps of this transport process have been characterised, demonstrating the involvement of the OCTN2 and B0,+ Tps. Our studies underline the necessity for our in vitro BBB model to be characterised, in a view to an optimal control leading to the elucidation of the mechanisms underlying the BBB metabolic barrier with constitutes the obstacle to clear in order to treat cerebral deseases.