Etude par clonage positionnel de deux maladies neuromusculaires rares : la myopathie liée à l'X avec excès d'autophagie (XMEA) et une fibrose congénitale des muscles extra-oculaires (CFEOM)

Positional cloning study of two rare neuromuscular diseases : the X-linked myopathy with excessive autophagy (XMEA) and the congenital fibrosis of extra-ocular muscles (CFEOM)

• Auteur / Autrice : Pauline Aubourg
• Direction : Nicolas Lévy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des eucaryotes. Génétique médicale
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibrose

Muscles

Oeil

Clonage humain

Chromosomes sexuels

Lysosomes

Génétique

Maladies neuromusculaires

Résumé

L'objectif de cette thèse était de déterminer les gènes en cause dans deux maladies neuromusculaires rares : la Myopathie liée à l'X avec Excès d'Autophagie (XMEA) et la Fibrose Congénitale des Muscles Extra-Oculaires de type 3 (CFEOM3). XMEA est une maladie récessive liée au locus Xq28, qui se traduit chez les garçons par une faiblesse progressive des muscles proximaux. Pour identifier le gène, nous avons choisi une approche gène candidat, basée sur les anomalies observées sur les fibres musculaires. Aucun des 38 gènes analysés n'a permis de déterminer le gène critique. De plus, aucun réarrangement au niveau du cluster de gènes MAGEA n'a pu être identifié. Néanmoins, nous avons considérablement réduit le nombre de gènes candidats. Par ailleurs, nous avons mis en évidence un biais d'inactivation chez les femmes porteuses de la maladie, ce qui suggère une expression ubiquitaire du gène impliqué. CFEOM3 est une maladie autosomique dominante, caractérisée par une limitation des mouvements verticaux du regard et un ptosis. Elle appartient au groupe des maladies de dysinnervation des nerfs crâniens (CCDDs). Deux loci de CFEOM3 sont décrits sur le chromosome 16 et le chromosome 12 (mutations dans KIF21A). Ici, nous avons choisi de cloner les points de cassure d'une translocation équilibrée t(2 ;13), qui ségrège dans une famille sur trois générations, et avons défini un nouveau locus de CFEOM3 (FEOM4), en 13q12. 11. Un transcrit, dont l'intron contient des blocs de séquences conservées non codantes, est interrompu par ce point de cassure. Le rôle des ces deux séquences reste à déterminer. Cependant, la caractérisation d'un nouveau locus de CFEOM3 va permettre d'explorer des familles non liées aux autres loci connus. De plus, la précision de deux réarrangements chromosomiques associés à un syndrome de Moebius de type 1 en 13q12, définira si MBS1 et CFEOM3 sont alléliques ou non

The aim of this work was to determine the gene involved in two rare neuromuscular diseases : the X-linked myopathy with excessive autophagy (XMEA) and the congenital fibrosis of extraocular muscles type 3 (CFEOM3). XMEA is transmitted as an X-linked recessive trait and is characterised by a slow progressive weakness of proximal muscles, affecting males. It is located on Xq28 chromosome. Towards identifie the gene, we used a candidate gene approach based on structural changes observed in myofibers. None of the 38 genes studied allowed to determine the critical gene. As well, no rearrangement in the MAGEA genes cluster could be identified. However, we have considerably reduced the number of candidate genes. Additionally, a skewed X-inactivation pattern was detected and suggested that the gene involved in this condition could be ubiquitously expressed rather than having a muscle specific expression. CFEOM3 is an autosomal dominant inherited disease, characterised by a limitation of vertically gaze and ptosis. This condition belongs to the recently designed group of congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs). Two loci of CFEOM3 were known, on chromosome 16 and 12 (with KIF21A mutations). Here, we cloned the breakpoints of a balanced reciprocal translocation t(2;13) in a three generations family, and defined a new CFEOM3 locus (FEOM4) on 13q12. 11. A transcript whose the intron contained several blocks of conserved non coding sequences was interrupted by this breakpoint. The functional importance of these sequences remains to be identified. Meanwhile, the characterisation of this novel CFEOM3 locus will allow to test the genetic segregation at this locus, in families previously shown to be unlinked to any of the known loci. Furthermore, the study of two chromosomal rearrangements, involved in two families of Moebius syndrome type 1 (MBS1) on 13q12 will define if MBS1 and CFEOM3 are allelic or not