Toxoplasma gondii induit une iléite chez la souris C57BL/6 : identification de l'antigène responsable

The induction of acute ileitis by a single microbial antigen of Toxoplasma gondii

• Auteur / Autrice : Nicolas Rachinel
• Direction : Dominique Buzoni-Gatel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Tours

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Lymphocytes T

Intestins -- Maladies

Toxoplasma gondii

Mots clés libres

Lymphocytes T CD4+

Protéine SAG1

Résumé

L'infection orale par Toxoplasma gondii induit une réponse inflammatoire intestinale chez les souris sensibles C57BL/6 et conduit à une iléite aigue͏̈ dépendante de l'IFN-g et des lymphocytes T CD4+. Dans ce modèle, un immunogène de T. Gondii, SAG1, est capable d'initier l'iléite puisqu'un parasite de T. Gondii dépourvu de cette protéine n'induit pas l'immunopathologie intestinale. Le transfert de lymphocytes T CD4+ isolés de souris infectées par la souche parentale transmet la maladie à des souris RAG1-/- normalement insensibles tandis que le transfert des lymphocytes T CD4+ isolés de souris infectées par le mutant SAG1 ne la transmet pas aux souris RAG1-/-. De plus, cet antigène est capable de rendre sensible une souris BALB/c naturellement résistante à l'infection. La réponse inflammatoire associée à l'administration de la protéine SAG1 peut-être contrôlée par des mécanismes régulateurs dépendants du TGF-b produit les LIEs intestinaux sensiblilisés par T. Gondii. Ce TGF-b diminue la fonctionnalité des lymphocytes T CD4+ en modulant les voies de régulation dépendante des protéines Smad et aEb7. De plus, le récepteur aux chimiokines CCR5 exprimé par les LIEs sensibilisés interagit avec les chimiokines sécrétées par les entérocytes infectés et participent ainsi à la migration des LIEs dans l'intestin. Outre les progrès qu'il permet dé́tablir en matière de physiologie digestive, ce modèle est l'approfondissement des connaissances en matière d'immunité anti T. Gondii.

Oral infection of susceptible C57BL/6 mice with Toxoplasma gondii results in a lethal ileitis within 7-9 days post infection. In this model system, this acute inflammation is associated with a strong Th1 response characterized by an increased expression of IFN-γ/TNF-α cytokines among CD4+ T cells from the lamina propria. A single microbial antigen (SAG1) of T. Gondii can elicit this lethal inflammatory process because C57BL/6 mice orally infected with sag 1 mutant parasites failed to develop lethal ileitis. Adoptive transfer of CD4+ T cells isolated from mice infected by the mutant into RAG1-/- mice fail to develop the ileitis. Resistant mice (BALB/c) that do not develop lethal ileitis following oral infection with T. Gondii were rendered susceptible following intranasal pre-sensitization with the SAG1 protein. Immune response following SAG1 infection could be controlled by regulatory mecanism through TGF-b secretion. CD8+ IEL secrete TGF-β which appears to be necessary for the homeostasis in the intestine. The regulatory effect of IELs appears to be mediated by the TGF-β through a dual regulation of Smad/T-bet expressed in LP CD4+ T lymphocytes. Although the a4b7 and aEb7 integrins expressed at the cell surface of lymphocytes may partially explain IEL trafficking, other molecules including chemokines may act as chemoattractants. CCR5 appears to be a component in the migration of CD8+ IEL and the regulation of the inflammatory response following parasite infection. In this report, the identification of SAG1 that can elicit this response provides a unique and potentially useful model to study inflammation and toxoplasmosis in the intestine and its regulation.