Contribution à la chimie des flavonoi͏̈des : Nouvelles stratégies de synthèse par couplage organométallique

Contribution to flavonoids chemistry. New synthetic strategies using organometallic coupling reaction

• Auteur / Autrice : Anne Briot
• Direction : Raymond Brouillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Heck, Réaction de

Chimie organométallique

Flavonoïdes

Résumé

Les travaux réalisés s'inscrivent dans le cadre du développement de nouvelles stratégies de synthèse de flavonoi͏̈des, plus particulièrement, via des voies organométalliques faisant intervenir la chimie de palladium et la chimie du chrome. L'intérêt croissant pour la synthèse de ces substances ou d'analogues se trouve essentiellement dans les espoirs placés dans leur rôle thérapeutique. Un modèle de voie de synthèse originale a été validé permettant d'accéder à deux types de flavonoi͏̈des, les dihydrochalcones et les flavan-3-ols. La réaction-clé est un couplage de type Heck entre un halogénure aromatique polyphénolique et un alcool allylique, permettant d'accéder à des dihydrochalcones diversement substituées. La cyclisation puis l'hydroboration de ces substrats mènent au flavan-3-ol ciblé, selon un schéma en trois étapes relativement aisé à mettre en œuvre et suffisamment général pour obtenir une collection de structures. Une deuxième voie de synthèse a été développée en utilisant une réaction de type Nozaki-Hiyama-Kishi. Le couplage au chrome permet d'accéder rapidement à des motifs linéaires en C15, présentant des substitutions adéquates. La cyclisation des dérivés obtenus conduit à des intermédiaires fonctionnalisables inédits de type 3-chloroflav-3-ènes. Nous avons montré qu'ils pouvaient également conduire à des flavanes. Au cours de ce projet, nous avons été amenés à développer un nouveau groupe protecteur pour les phénols. Nous avons montré que le groupement benzylsulfonyle dispose des qualités pré-requises pour la synthèse de flavonoi͏̈des. Cette protection est relativement souple puisqu'elle peut être introduite avec de bons rendements et que sa déprotection est aisée par hydrogénolyse en présence de Nickel Raney.

This work takes place in the course of our investigations towards new synthetic routes to flavonoids, in particular, towards organometallic methods using palladium and chromium chemistry. The growing interest for the synthesis of these substances and analogs relates to their potential therapeutic role. An original synthetic pathway has been validated offering access to two classes of flavonoids, the dihydrochalcones and the flavan-3-ols. The key step is a Heck-type coupling reaction between a polyphenolic aromatic halide and an allylic alcohol affording various substituted dihydrochalcones. The cyclization followed by the hydroboration of these substrates lead to the corresponding flavan-3-ol, as a result of an easy three steps procedure broad enough to obtain a collection of structures. A second synthetic route was developed using a Nozaki-Hiyama-Kishi type-reaction. This coupling reaction allows quick access to linear C15 skeleton with adequate substitutions. Then these compounds were cyclized leading to functionnalizable 3-chloroflav-3-enes like intermediates. We showed that these intermediates could afford flavanes. During this project, we also developed a new protective group for phenols. We demonstrated that the benzylsulfonyl group exhibits required qualities for the synthesis of flavonoids. This protection is relatively flexible, because it can be introduced with good yields and its deprotection is easy by hydrogenolysis with Raney Nickel.