Cellules souches et maladies neurodégénératives : Conception et synthèse d'inducteurs de différenciation cellulaire

Stem cells and neurodegenerative disease:Design and synthesis of inducers of cellular differentiation

• Auteur / Autrice : Djalil Coowar
• Direction : Bang Luu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dégénérescence (pathologie)

Thérapeutique cellulaire

Alcools gras

Différenciation cellulaire

Résumé

Une approche thérapeutique vis-à-vis des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou la sclérose latérale amyotrophique est d'utiliser la thérapie cellulaire pour remplacer les cellules mortes. Cette approche vise à agir directement sur des cellules souches endogènes et d'orienter leur devenir en contrôlant leur différenciation en neurones. Afin de rechercher des inducteurs de la différenciation neuronale, des molécules neurotrophiques combinant une longue chaîne w-hydroxylée et un noyau anti-oxydant ont été synthétisées. Ces molécules hybrides, appelées alcools gras indoliques (IFA), contiennent un cycle indolique substitué ou non par des groupements méthoxy et un alcool gras à longue chaîne. La méthode de synthèse développée implique un couplage de Wittig entre le 3-indolecarboxaldéhyde et un ylure portant la chaîne alkyle. Ces molécules possèdent une très bonne activité anti-oxydante. De plus, nous avons pu montrer la propriété neurotrophique d'une d'entre elles, le 5MIFA18. Ce composé stimule la différenciation des cellules souches neurales en neurones en agissant sur les précurseurs neuronaux. Une première approche du mécanisme d'action a pu mettre en évidence l'inhibition spécifique de l'expression du gène Notch-4 impliqué dans la voie de signalisation Notch. Au vu des résultats biologiques, une approche différente de synthèse des indoles substitués en C-5 a été envisagée par un couplage de Suzuki. Cependant, l'optimisation de cette voie de synthèse est toujours en cours de réalisation.

In a search for inducers of neuronal differentiation to treat neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or Amyotrophic Lateral Sclerosis, a series of indole fatty alcohols (IFA) were synthesised. These molecules combine a long chain w-alkanol with an antioxidant core. Melatonin being a well-known antioxidant, the indole ring bearing or not methoxy groups on the benzene moiety was chosen. A Wittig reaction between indole-3-carboxaldehydes and long chain phosphorous ylides was the key step in the preparation of these IFAs. These compounds were then investigated for their free radical scavenger property and their effect on the differentiation of neural stem cells-derived neurospheres. The presence of the hydroxyl group was essential to increase the antioxidant potency of IFAs compared to melatonin. Additionally, we showed that 5MIFA18 promotes the differentiation of neural stem cells-derived neurospheres into neurons at a concentration of 10 nM. Our results suggest that this effect is likely to exert on neuronal progenitors rather than on uncommitted precursors, with 5MIFA18 promoting their differentiation. This finding supports the notion that this molecule acts as a neurotrophic factor. Analysis of the expression of the Notch pathway genes in neurospheres treated during differentiation with 5MIFA18 revealed a significant decrease in the transcription of Notch 4 gene receptor. We hence develop a new synthesis for C-5 substituted indole fatty alcohols using a Suzuki reaction.