Développement de nouvelles applications en criblage virtuel

Development of new applications in virtual screening

• Auteur / Autrice : Nicodème Paul
• Direction : Didier Rognan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Informatique

Recherche

Pharmacie

Repliement des protéines

Simulation par ordinateur

Complexes récepteur-ligand

Protéines G

Algorithmes génétiques

Résumé

Basé sur le docking moléculaire, le criblage virtuel devient de plus en plus utilisé dans la recherche pharmaceutique. En vue d'améliorer les résultats de docking, nous avons développé Consdock, outil d'analyse des interactions Ligand - Récepteur. Appliqué à trois outils de docking, Gold, FlexX et Gold pour un ensemble de 100 complexes, ConsDock a pu générer des résultats meilleurs que ceux obtenus par chacun des outils utilisés, avec une précision avoisinant 1 Å. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés à une application moins connue du criblage virtuel, le criblage inverse. Celui-ci consiste à chercher des cibles pour une petite molécule donnée. Pour cela, nous avons construit sc-PDB (screening PDB) une base de données de cibles à partir de la Protein Data Bank. Pour utiliser la base, nous avons développé une stratégie de criblage inverse basée sur Gold. Dans les tests que nous avons réalisés, les cibles recherchées de molécules connues ont pu toujours être trouvées parmi les meilleures solutions générées. Enfin, nous avons entrepris la simulation du repliement des Récepteurs couplés aux protéines G ou RCPG en présence de ligand par algorithmes génétiques. Nous avons choisi et construit des méthodes de sélection susceptibles de donner de bons résultats, lorsqu'elles sont employées en concordance avec des opérateurs génétiques adéquats sur un nombre suffisant de générations

Based on molecular docking, virtual screening or in silico screening becomes of increasing interest in the pharmaceutical industry. In this study, we propose ConsDock a consensus docking program that takes advantage of three widely used docking tools Dock, Gold and FlexX. ConsDock significantly outperforms single docking with respect to the docking accuracy of the top-ranked pose. Then, for inverse screening purpose, we develop a protein database based on the Protein data Bank (sc-PDB). This database has been used to recover target of known ligands by using an in-house inverse screening process based on Gold. At last, as we were interested in developing activated models of G Protein-Coupled Receptors or GPCRs, we present a simulation process of ligand-based GPCR folding. The simulation is performed by genetic algorithms. By using a GPCR and a ligand, the algorithm tries to find stable conformations of GPCR by rotating and translating helices. Movement is performed according experimental observations. We tested the method on the X-ray structure of rhodopsin complexed with the cis-retinal. We got some good results when used specific genetic operators for a sufficient number of generations.