Modélisation et détermination structurale des complexes Aldose Reductase-inhibiteur

• Auteur / Autrice : Federico Martin Ruiz
• Direction : Alberto Podjarny
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Radiocristallographie

Hyperglycémie

Inhibiteurs

Aldose réductase

Résumé

L'Aldose Reductase (AR, monomérique, 35 KD) est un membre de la Superfamille des Aldo ketoreductase (AKRs). Dans les conditions physiologiques normales l'enzyme Hexokinase phosphoryle le glucose cellulaire. Une portion mineure du glucose entre dans une route alternative, appelée le chemin de Polyol. L'Aldose Reductase intervient dans la première étape de ce chemin, en réduisant le substrat en sorbitol. Cependant, sous des conditions d'hyperglycémie (le diabète ou la galactosémie), l'Hexokinase est saturée et le chemin de Polyol dégrade un tiers du glucose total. Ce changement a été associé á plusieurs complications diabétiques à long terme. Les concentrations des cofacteurs utilisés, NADPH et NAD+, sont également réduites et la concentration du sorbitol augmente. En plus l'accroissement de l'activité de l'AR influe sur d'autres enzymes dépendants du NADPH, comme la Nitric Oxide Synthethase et Glutathione Reductase. La protein kinase C est activée et la formation de produits de glycation augmente. Ces produits sont toxiques, car ils interférant avec des récepteurs cellulaires. Une des options possibles, pour le développement d'un médicament pour ces pathologies, est de bloquer l'activité de l'AR. Beaucoup d'inhibiteurs de Aldose Reductase (Aldose Reductase inhibitors, ARI ont été développés pendant les 25 dernières années. Actuellement seulement quelques ARI's sont sur le marché ou en essais cliniques. La basse efficacité des ARI's dans des tissus humains, la variabilité de l'enzyme et les effets collatéraux observés (associés á l'inhibition d'une enzyme similaire: Aldéhyde Reductase) sont des raisons qui expliquent leur faible utilisation. L'analyse cristallographique de l'AR a mené à la détermination de la structure du site actif et a montré un important changement de conformation provoqué par quelques inhibiteurs. Ces inhibiteurs se lient (ouvrant une poche spécifique) dans une région qui ne se trouve pas dans l'Aldéhyde Reductase, évitant ainsi les effets non désirés provoqués par l'inhibition de ce dernière enzyme.