Jus de pamplemousse et inhibiteurs de la HMG-COA réductase : Mise en évidence des interactions in vitro et in vivo

Grapetruit juise and HMG-COA reductase inhibitor. Description of in vitro and in vivo interaction

• Auteur / Autrice : Nathalie Le Goff
• Direction : Geneviève Ubeaud-Sequier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Statines

Fibrates

HMG-CoA réductases

Glycoprotéine P

Pharmacocinétique

Médicaments -- Interaction -- Aliments

Médicaments -- Métabolisme

Pamplemousses

Simvastatine

Résumé

Le jus de pamplemousse modifie les paramètres pharmacocinétiques de nombreux médicaments. L'objectif de notre travail est d'étudier en phase préclinique son implication dans l'interaction avec la simvastatine (Sv) (un inhibiteur de la HMG-CoA réductase, possédant une faible biodisponibilité par voie orale) en caractérisant les constituants du jus de pamplemousse impliqués et leurs mécanismes d'action. Une étude in vivo chez le rat montre une augmentation des concentrations plasmatiques de la Sv (élévation de l'AUC(0-Æ) de 10 fois avec la naringine (Nr) et de 1,5 fois avec la bergamotine (Bg)). Des études de métabolisme montrent que la Nr est transformée in vivo en naringénine (Nrg) qui est elle même glucuronidée. La Bg est métabolisée in vitro au niveau intestinal et hépatique en deux métabolites. In vitro, au niveau intestinal, la Nrg et la Bg augmentent l'absorption (par inhibition d'un transporteur d'efflux : la P-glycoprotéine) et inhibent le métabolisme lié aux CYP450 de la Sv. Au niveau hépatique, chez l'homme et chez le rat, la Nrg et la Bg inhibent le métabolisme CYP450 dépendant de la Sv par un mécanisme de type mixte De plus, chez le rat, la Bg inhibe également le métabolisme hépatique de la Sv selon un mode d'inhibition partiellement suicide des CYP450 qui pourrait être dû à la Bg ou à ses métabolites. Afin de quantifier au mieux cette interaction métabolique, différents paramètres enzymatiques comme la constante d'inhibition Ki et le pourcentage d'inhibition de la clairance intrinsèque de la Sv par la Nrg et la Bg sur différents modèles cellulaires et tissulaires sont utilisés. L'effet global du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de la Sv résulte donc de la sommation des effets de chaque constituant au niveau intestinal et hépatique. Ces constituants ainsi caractérisés pourront servir de manière générale de marqueurs dans l'alimentation. L'ensemble de notre travail permettra de concourir à une meilleure prédiction clinique des interactions.

Grapefruit juice modifies pharmacokinetic parameters of many drugs. The aim of this work is to study, in preclinic phase, his implication in simvastatin (Sv) interaction (an HMG-CoA reductase inhibitor, having a weak oral bioavailability) by characterizing the grapefruit juice component implied and their inhibition mechanisms. In vivo in rat, Sv plasmatic concentrations increase (AUC(0-Æ) increase 10 fold with naringin (NR) and of 1,5 fold with bergamottin (Bg)). Studies of metabolism show that the NR is transformed in vivo into naringenin (Nrg) which is it even glucuronided. Bg is metabolized in vitro in the intestine and the liver level in two metabolites. In vitro, in intestine, Nrg and Bg increase Sv absorption (by inhibition of counter-transport : P-glycoprotein) and inhibit CYP 450 depend Sv metabolism. In human and rat liver, Nrg and Bg inhibit CYP450 depend Sv metabolism by a mixed type inhibition. Moreover, in the rat liver, Bg also inhibits the Sv metabolism according to a inhibition mode partially suicide of the CYP450 which could be due to Bg or its metabolites. In order to quantify this metabolic interaction, various enzymatic parameters like the inhibition constant Ki and the percentage inhibition of the intrinsic clearance of Sv by Nrg and Bg on different cellular and tissue models are used. Grapefruit juice effect on Sv pharmacokinetic results from the summation of the effect of each component in the intestine and the liver. These components thus characterized will be able to serve as markers in food. This work will make it possible to contribute to a better clinical prediction of the interactions.