Gènes non-conventionnels de classe 1 d'hystocompatibilité : Identification des loci RAET1 et caractérisation de MIC,MR1 et ZAG

Nonconventional MHC class I genes: Identification of RAET1 loci and characterisation of MIC,MR1 and ZAG

• Auteur / Autrice : Mirjana Radosavljevic
• Direction : Seiamak Bahram
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigènes de classe I

Complexe majeur d'histocompatibilité

Résumé

Durant ces 15 dernières années, la liste des gènes dits atypiques de classe I du Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH-I) s'est considérablement allongée. Ils sont soit localisés au sein du CMH, en position 6p21. 3, comme les gènes MIC (MHC class I chain-related molecule), soit codés en dehors du CMH comme les gènes codant pour les molécules CD1, ZAG, FcRn, EPCR, MR1, HFE et enfin RAET1. Ces molécules CMH-I apparentées exercent, pour certaines d'entre elles des fonctions dans les réponses immunes innée et adaptative, et pour d'autres des fonctions sans implication directe dans la réponse immune, comme par exemple HFE, impliquée dans le métabolisme du fer ou ZAG dans celui des lipides. Durant ma thèse je me suis particulièrement intéressée à la biologie et la fonction de 3 d'entre elles : MIC, MR1 et ZAG. L'allèle MICA008/5. 1, caractérisé par une délétion de 42 acides aminés au niveau de la région cytoplasmique, est le plus fréquent quelque soit l'origine ethnique, et cette fréquence se monte a plus de 50% chez les Caucasiens. En raison de l'importance fonctionnelle de l'extrémité cytoplasmique de nombreuses protéines, ainsi que la prévalence de l'allèle MICA008/5. 1 dans les différentes populations, nous avons décidé d'analyser les conséquences fonctionnelles pour MICA, de la perte de cette extrémité cytoplasmique. Nous avons ainsi pu élucider le motif de la queue cytoplasmique à l'origine de la localisation basolatérale des molécules MICA. MICA interagit avec le récepteur activateur NKG2D. Ce récepteur est monomorphe, et contrairement à MICA, il est conservé chez la souris. De cette observation est née la question de savoir si MIC était ou pas le seul ligand pour NKG2D. Nous avons entrepris une stratégie de clonage in silico et identifié une nouvelle famille de gènes CMH-I apparentés dénommés RAET1. Elle comprend 10 membres dont 6 sont potentiellement fonctionnels. Le loci de 180 kb est localisé près de l'extrémité du bras long du chromosome 6 en 6q24. 2-q25. 3. Afin d'étudier la fonction de MR1, nous avons généré des souris KO grâce auxquelles nous avons pu identifier le ligand de cette molécule CMH-I atypique. Il s'agit d'une sous-population T caractérisée par un TCR avec une chaîne a invariante : Va19-Ja33 chez la souris et Va7. 2-Ja33 chez l'homme. Enfin, pour ZAG, nous avons également généré des souris KO, et les 1ière analyses phénotypiques montrent une surcharge pondérale des souris KO supérieure à celui des souris sauvages.