Analyse fonctionnelle du promoteur du gène de la Fétuine-A humaine (alpha2-HS-glycoprotéine) dans l'hépatocyte quiescent ou lors d'une inflammation aigue͏̈ systémique

Functional analysis of the promoter for the human Fetuin-A (alpha2-HS-glycoprotein) in quiescent hepatocyte or during the inflammatory acute phase

• Auteur / Autrice : Christophe Gangneux
• Direction : Jean-Philippe Salier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines plasmatiques

Promoteurs (génétique)

Foie -- Maladies -- Aspect immunologique

Facteurs de transcription

Inflammation

Résumé

La Fétuine-A (alpha2-HS-glycoprotéine) est une protéine plasmatique d'origine hépatique impliquée dans la désactivation des macrophages, la prolifération cellulaire, l'inhibition d'activités protéasiques, l'homéostase calcique ou encore l'ostéogenèse. La transcription hépatique du gène de la Fétuine-A humaine est sous la dépendance des facteurs de transcription NF-1 et C/EBP, dont les sites de fixation se situent aussi bien au niveau du promoteur proximal du gène qu'au niveau d'éléments régulateurs distaux. Dans l'hépatocyte quiescent, la transcription du gène de la Fétuine-A humaine est sous la dépendance de la fixation des facteurs NF-1 et des formes longues des facteurs C/EBPalpha et C/EBPbeta qui se lient au niveau du promoteur proximal du gène FETUA. L'activité transcriptionnelle résultante est modulée par la présence d'éléments distaux de régulation qui agissent comme activateur de transcription (Element II) ou inhibiteurs de transcription (Eléments I, III, IV). La régulation négative liée à l'élément I a pu être attribuée à la fixation d'un facteur NF-1 au niveau de la région -338/-274. Le niveau plasmatique de la Fétuine-A chute de façon transitoire au cours de l'inflammation aigue͏̈ systémique. Nous avons pu montrer que cette diminution était sous la dépendance de la fixation des formes courtes des facteurs de transcription C/EBPalpha et C/EBPbeta au niveau des deux sites C/EBP situés au sein du promoteur proximal du gène de la Fétuine-A.

Fetuin-A is a plasma protein of hepatic origin that participates in macrophage deactivatio, cellular proliferation, inhibition of protease activities, Calcium homeostasis and osteogenesis. Hepatic transcription of the Fetuin-A gene is influenced by the transcription factors NF-1 and C/EBP when they bind their respective sites, located in the proximal promoter as well as in distal regulatory element. In quiescent hepatocyte, Fetuin-A gene transcription depends on binding of NF-1 and long C/EBPalpha and/or C/EBPbeta isoforms within the proximal promoter of the FETUA gene. Resulting transcriptional activity is modulated by different distal regulatory elements that act as transcription enhancer (Element I) and as silencers (Elements I, II, IV). Negative regulation observed with the Element I has been ascribed to the binding of NF-1 within the segment covering the nt -338/-274. Fetuin-A plasma level transiently falls during the inflammatory acute phase. We demonstrate that this phenomenon depends upon the binding of short C/EBPalpha and/or C/EBPbeta isoforms on the two C/EBP boxes located in the proximal promoter of the FETUA gene.