Régulation transcriptionnelle du gène de la phospholipase A2 sécrétée de type IIA dans les cellules musculaires lisses d'aorte de rat : implication dans l'athérosclérose

• Auteur / Autrice : Valérie Antonio
• Direction : Michel Raymondjean
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Signalisation cellulaire, endocrinologie et reproduction
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Jury : Président / Présidente : Michaël Schumacher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michaël Schumacher, Jean-Marc Lobaccaro, Lhousseine Touqui, Ewa Ninio, Denise Paulin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marc Lobaccaro, Lhousseine Touqui

Mots clés

Mots clés contrôlés

Myocytes du muscle lisse

Récepteurs à l'AMP cyclique

Interleukine-1 bêta

Trétinoïne

Récepteurs LXR

Phospholipase A2

Mots clés libres

Ets

Résumé

L'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique de la paroi vasculaire déclenchant de multiples mécanismes moléculaires et cellulaires. L'activation subséquente des cellules musculaires lisses (CML) représente un processus pré-requis dans la formation évolutive de la lésion. Elle s'accompagne d'une forte expression de la phospholipase A2 sécrétée de type lIA (PLA2-IIA), responsable d'une accumulation de médiateurs lipidiques de l'inflammation et de lipides intracellulaires au niveau des plaques d'athérome. Le clonage du promoteur de la PLA2-IIA de rat et l'étude fonctionnelle de sa régulation transcriptionnelle dans les CML d'aorte de rat en culture primaire a permis d'identifier les mécanismes moléculaires responsables de la surexpression de la PLA2-IIA dans ces cellules. Nous avons montré que la région [-488; +46] du promoteur est responsable de l'activation synergique de l'interleukine 1β(IL-1β) et de l'AMPc observée sur le gène endogène de la PLA2-IIA dans les CML. Cette synergie d'action est due à la coopération des facteurs de transcription C/EBPβ/δ, dont la fixation sur un élément distal du promoteur (C/EBP1) est induite par l'AMPc, et des facteurs NF-KB et Ets dont la fixation, respectivement sur un élément distal [-184;-180] et sur l'élément NF-KB131 [-141;-131], est induite par l'IL-1β. L'activation du facteur Ets par l'IL-lest relayée par la voie Ras. Nous avons également identifié de nombreux éléments de réponse pour différents facteurs de transcription (NFl, USF, AP-l; AP-2, YYl et Spl) dont la fixation constitutive semble indispensable à l'activation de la PLA2-IIA. Par ailleurs, nous avons montré que les oxystérols, dérivés oxydés du cholestérol, et le 9-cis acide rétinoïque, en activant la fixation des hétérodimères LXR/RXR sur un élément LXRE du promoteur, augmentent de manière synergique la production de PLA2-IIA dans les CML. Cette activation est augmentée par la fixation sur le promoteur d'un récepteur nucléaire LRH-1 qui en interagissant avec LXR pourrait contribuer au recrutement de co-activateurs. En conclusion, l'organisation du promoteur de la PLA2-IIA de rat est un modèle de ''transcriptosome'' d'un gène de l'inflammation inductible par de nombreux effecteurs comme l'IL-1β, l'AMPc et les oxystérols impliqués dans la progression de l'athérosclérose.