Synthèse et activité biologique de nouveaux inhibiteurs de l'intégrase du VIH-1

Synthesis and Biological Activity of new mv -1 integrase inhibitors

• Auteur / Autrice : Christophe Bénard
• Direction : Jean D'Angelo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antienzymes

Recherche

Chimiothérapie

VIH (virus)

Résumé

Actuellement les efforts en chimiothérapie du SIDA portent sur deux principales cibles: la transcriptase inverse et la protéase. Cependant l'émergence rapide de résistances à ces traitements rend hautement souhaitable le développement d'inhibiteurs de la troisième enzyme clé de la réplication du virus : l'intégrase. Notre Laboratoire a récemment développé des styrylquinoléines polyhydroxylées qui sont de puissants inhibiteurs de l'intégrase du VIH-1 et bloquent sa réplication en culture cellulaire. Dans ce travail, nous décrivons la synthèse et l'activité biologique d'une nouvelle classe d'inhibiteurs apparentés aux styrylquinoléines, mais possédant un bras espaceur modifié: amide, hydrazide, urée, dicétone-1,3. Les molécules obtenues présentent une activité micromolaire ou submicromolaire du même ordre de grandeur que les styrylquinoléines avec une nette amélioration de la cytotoxicité

It is known that AIDS can nowadays be temporarily controlled, but not eradicated with current treatments against reverse transcriptase and protease. It is therefore important to identify new agents targeting HIV-1. Ln this respect, it is essential to develop inhibitors of the third essential enzyme of HIV-1 : integrase (IN). Our Laboratory bas recently reported that polyhydroxylated styrylquinolines are potent inhibitors of IN that block the replication of the virus in cell culture. In the present work, we report the preliminary results of our expanded SAR investigation directed towards the replacement of the ethylenic linker of the styrylquinolines by functionalized spacers: amide, hydrazide, urea or diketone-1,3 linker in order to increase affinity with the core domain of the protein. The results show that some of these new compounds have micromolar or submicromolar activities in the same range as styrylquinolines. However, an improvement of cytotoxicity is clearly noticed