Synthèse et évaluation biologique d'arylalkylamides à visées mélatoninergique : application de la chimie parallèle en phase solide ou liquide au développement de nouveaux ligands sélectifs hMT1 et hMT2

SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF ARYLALKYLAMIDES AS MELATONINERGIC LIGANDS : use of parallel chemistry, by solid-phase or solution, for the synthesis of new Selective hMT 1 and hMT 2 ligands

• Auteur / Autrice : Laurence Morellato
• Direction : Michel Langlois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

La chimie sur support solide et la chimie en solution avec utilisation de réactifs supportés ou modifiés se sont largement développées ces dernières années. Elles permettent une synthèse rapide, propre et efficace de molécules organiques à petite échelle. D'où une approche intéressante dans la recherche de nouvelles molécules à visée thérapeutique ou l'optimisation de '' leads ''. La mélatonine (5-méthoxy-N-acétyltryptamine), neurohormone principalement synthétisée dans la glande pinéale, est sécrétée pendant les périodes d'obscurité. Elle informe l'organisme de l'alternance jour/nuit et joue un rôle essentiel dans les processus physiologiques en relation avec la photopériode. Afin de mieux caractériser le rôle de la mélatonine dans l'organisme ainsi que son mode d'action, la synthèse de ligands sélectifs des sous-types des récepteurs mélatoninergiques humains (MT1, MT 2), mis en évidence par la biologie moléculaire, est aujourd'hui un axe de recherche important. A partir de motifs de base de type aryl(oxy)alkylamides, une approche par synthèse sur support solide puis une approche par synthèse en solution en présence de réactifs supportés et modifiés, ont permis l'élaboration de plus d'une centaine d'analogues mélatoninergiques. Des très bons résultats ont été révélés avec la caractérisation de ligands présentant des sélectivités de l'ordre de 150 aussi bien sur hMT1que hMT2. Des éléments de relation structure-activité ont ainsi été trouvés ou confirmés: l'ensemble de nos analogues sont construits sur des motifs aryl(oxy)alkylamides, ce qui confirme la reconnaissance de motifs aussi simples; la nature du groupement amidique influe sur la sélectivité mais selon des règles propres à chaque motif, sans généralisation possible; enfin, et surtout, nous avons montré la présence de deux sites d'interactions complémentaires distincts responsables de la sélectivité, très différents tant par leur localisation dans le récepteur que par la nature des résidus d'acides aminés qui les constituent