Thèse soutenue

Etude du rôle de la protéine adaptatrice p97/Gab2 dans la signalisation de l'interleukine-2 dans des lymphocytes T humains

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Auteur / Autrice : Mary Arnaud-Arnould
Direction : Jacques Bertoglio
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques
Date : Soutenance en 2003
Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

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Mots clés libres

Résumé

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L'interleukine-2 (IL-2) est produite par les lymphocytes T activés et joue un rôle crucial dans les processus de prolifération, de différentiation en cellules effectrices et d'apoptose secondaire à l'activation. Ses fonctions biologiques reposent sur son interaction avec un récepteur membranaire composé de trois chaînes α, β et γc, dont seules β et γ sont nécessaires à la signalisation intracellulaire. Nous nous sommes intéressés à la signalisation précoce en réponse à l'IL-2 dans des lymphocytes T humains, et en particulier au rôle de la protéine adaptatrice plate-forme Gab2. Nous avons montré que cette protéine est tyrosine phosphorylée en réponse à l'IL-2 et qu'elle s'associe à différents partenaires possédant des domaines SH2 comme la tyrosine phosphatase SHP-2, la lipide kinase PI3K et la protéine adaptatrice CrkL. Nous avons choisi d'étudier plus particulièrement l'interaction Gab2/SHP-2. Nous avons montré que le recrutement et l'activation de SHP-2 via son interaction avec Gab2 sont nécessaires en amont de MEK pour l'activation de la voie Ras/ERK MAPK et permettent à SHP-2 une action en parallèle de la voie RhoA/SRF dans la régulation de l'expression du gène c-fos impliqué dans la prolifération cellulaire. Nous avons également montré que ERK est capable de phosphoryler Gab2 sur sa sérine 623. Cette phosphorylation entraîne une diminution de l'interaction Gab2/SHP-2 qui se traduit par une participation à l'inhibition de la voie ERK et une levée de l'inhibition exercée par l'activité phosphatase de SHP-2 sur STAT5, ce qui module la prolifération des lymphocytes. Ces résultats suggèrent l'implication du complexe Gab2/SHP-2 dans la régulation fine du processus de prolifération cellulaire en réponse à l'IL-2. Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes de contrôle de la prolifération des cellules leucémiques humaines et identifient la protéine Gab2 comme un élément régulateur central des voies de signalisation activées par l'IL-2.