Thèse soutenue

Rôle des voies de transduction intracellulaire c-Jun N-terminal Kinase dans la neurodégénérescence striatale : application à la maladie de Huntington

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Auteur / Autrice : Marta Garcia
Direction : Jocelyne Caboche
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques. Neurosciences
Date : Soutenance en 2003
Etablissement(s) : Paris 11

Résumé

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La maladie de Huntington (MH) est une affection génétique neurodégénérative héréditaire, létale causée par l'expansion d'un motif polyglutamine dans la huntingtine. Cette maladie résulte d'une mort neuronale dans une région cérébrale, le striatum. Une approche expérimentale utilisée pour étudier ce point, consiste à reproduire chez l'animal, les caractéristiques phénotypiques de la maladie par administration systémique d'une neurotoxine: l'acide 3-Nitropropionique (3-NP). Notre travail de recherche a concerné l'élucidation des mécanismes intracellulaires qui gouverne la mort des neurones striataux dans la maladie de Huntington. Une première approche était un modèle in vivo, chez le rat, utilisant l'administration chronique de 3-NP. Nous avons montré dans ce modèle l'activation d'une voie de transduction intracellulaire, la voie des c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in vivo, en réponse au 3-NP. Cette activation est sélective du striatum, associée à la régulation du facteur de transcription c-Jun, qui joue un rôle important dans l'expression de gènes pro-apoptotiques. Pour pouvoir caractériser la fonction du module JNK/c-Jun dans la mort induite par le 3-NP, nous avons utilisé des cultures primaires de striatum traitées au 3-NP. Grâce à ce modèle, nous avons pu montrer que l'inhibition de c-Jun protégeait les neurones striataux de l'apoptose induite par le 3-NP. La suite logique de ce travail est d'appliquer ces résultats à la neurodégénérescence observée dans la MH. Dans des cultures primaires de striatum exprimant l'exon 1 de la huntingtine mutée, nous avons pu reproduire la dégénérescence striatale et observé une activation du facteur de transcription c-Jun. L'invalidation des fonctions de c-Jun montre une protection vis à vis de la mort neuronale induite par la huntingtine mutée. L'ensemble de ces études, nous a permis de mettre en évidence, l'implication de la voie JNK ciblant c-Jun dans la neurodégénérescence striatale dans deux modèles de MH.