Thérapie génique des cellules de la moelle osseuse : application, chez le macaque cynomolgus, au traitement de l'aplasie medullaire après une exposition corporelle totale aux rayonnements gamma

Gene therapy strategy to reduced bone marrow aplasia : evaluation in cynomolgus macaque exposed to a gamma total body irradiation

• Auteur / Autrice : Nicolas Becard
• Direction : Roger Le Grand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Virologie
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Animaux de laboratoire

Macaques

Hématopoïèse

Rayons gamma

Cellules de la moelle osseuse

Thérapie génique

Anémie aplastique

Résumé

L'objectif de ce travail a été d'augmenter la production in situ, dans la moelle osseuse, de l'IL-1a, à l'aide d'une méthode de transfert de gène pour le traitement de l'aplasie médullaire radio-induite. L'administration intra-médullaire de vecteurs adénoviraux codant le gène de l'huIL-1a a été suivie, chez le singe sain non-irradié, d'une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles, de monocytes et de plaqettes dans le sang périphérique. Ces augmentations ont été associé à une production locale du gène thérapeutique. Cette stratégie thérapeutique a été évalué chez le macaque exposé a une irradiation corporelle totale aux rayonnements gamma. Chez deux animaux sur trois, le vecteur thérapeutique a permis de réduire la sévérité de la pancytopénie radio-induite. Au total, le transfert de gène de l'IL-1a, in situ, a permis d'obtenir un bénéfice thérapeutique comparable à celui induit par l'injection systémique de la protéine recombinante, tout en s'affranchissant des effets secondaires.

The aim of this work was to assess whether direct intramarrow injection of an adenoviral vector expressing human Il-1a gene stimulates hematopoiesis in healthy non-irradiated and gamma irradiated cynomolgus macaques. In the first hand, we have evaluated the feasability of this gene therapy strategy in two healthy non-irradiated macaques. In this work, we have observed an increase of neutrophil, monocyte and platelets in the two animals treated with the therapeutic construct. This effect was associated with no abnormal clinical side effect. On the other hand, we have evaluated this strategy in non-human primate exposed to a sublethal gamma irradiation. Two of three animals treated by the therapeutic construct reduced significantly the neutropenia, thrombocytopenia and anemia radio-induced. In conclusion, this gene therapy strategy gave a similar clinical benefit comparatively to systemic administration of huIL-1a but without severe side effect.