Synthèse asymétrique de la (-)-céphalotaxine et d'analogues

Asymmetric synthesis of (-)-cephalotaxine and analogues

• Auteur / Autrice : Loïc Planas
• Direction : Jacques Royer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Chimie organique
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Recherche

Chimiothérapie

Leucémie myéloïde chronique

Synthèse asymétrique

Synthèse (chimie)

Céphalotaxine

Mots clés libres

Gamma-lactame

Silyloxypyttole

N-acyliminium

(Réarrangement)semi-pinacolique

Composés spiro

Diamine chirale

Résumé

Ce travail présente une nouvelle synthèse asymétrique de la céphalotaxine, produit naturel d'intérêt thérapeutique contre la leucémie myéloi͏̈de chronique. La molécule cible est un pentacycle avec 3 carbones asymétriques dont un centre spiro. La synthèse de composés 1-azaspiro[4,4]nonanes a été réalisée à partir de γ-lactames α,β-insaturés. Cette séquence, utilisant la chimie des silyloxypyrroles et des acyliminiums, exploite un réarrangement permettant une expansion de cycle. L'utilisation de la (S)-1-(1-naphtyl)éthylamine en tant qu'auxiliaire chiral a permis d'obtenir ce motif de façon asymétrique avec de bons rendements. C'est à partir de résultats déjà connus mais revisités qu'a pu être terminée la synthèse de la cephalotaxine énantiopure. Etant donné l'intérêt thérapeutique des esters de la céphalotaxine, une série de quatre analogues a également été préparée. Enfin, une nouvelle diamine chirale rigide a été testée dans une réaction de catalyse organique asymétrique.

This work is about a new asymmetric synthesis of cephalotaxine, a natural product that has a great therapeutic interest against chronic myeloid leukaemia. The target molecule is a pentacycle with three stereogenic carbones which one is a spiro centre. The study allowed to achieve the synthesis 1-azaspiro[4,4]nonane compounds from α,β-insaturated γ-lactams. The sequence, based upon the chemistry of silyloxypyrroles and acyliminiums, uses a particular type of semi-pinacolic rearrangement leading to a ring expansion. The use of (S)-1-(1-naphtyl)ethylamine as a chiral auxiliary allowed to obtained this moiety in an asymmetric fashion with good yields. The end of the synthesis of enantiopure cephalotaxine was achieved on the base of known results that have been revisited. Furthermore, a series of four analogues has been prepared. Finally, a new and particularly rigid chiral diamine has been designed and tested in an organic asymmetric catalysis reaction.