Synthèse et évaluation d'analogues du galactosylcéramide et de conjugués d'AMD3100 et de ces analogues comme inhibiteurs de l'infection pour le VIH

Synthesis and evaluation of analogues of the galactosylceramide and combined of AMD31000 and of these analogues like inhibitor of the infection by the HIV

• Auteur / Autrice : Jean-Michel Daoudi
• Direction : Pierre Vierling
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie bio-organique (Nice)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Céramides

Galactose

VIH (virus)

Résumé

Bien que les médicaments anti-VIH actuels permettent de prolonger de manière indiscutable l’espérance de vie des malades VIH(+), il est nécessaire d’améliorer le traitement et d’élargir l’arsenal thérapeutique. Dans ce contexte, nous avons choisi de cibler les interactions gp120/récepteur (CD4, GalCer) et celles de ces complexes avec le corécepteur CXCR4 en développant des molécules bipharmacophores. Cette approche a aussi nécessité le développement de nouveaux analogues de GalCer ayant une activité antivirale plus affirmée. Nous avons donc conçu, développé et évalué le potentiel anti-VIH de composé biopharmacopores qui combinent deux ligands, l’AMD3100, un antagoniste de CXCR4, et un analogue de GalCer. Deux molécules cibles ont été synthétisées avec succès. Leur activité anti-VIH, bien que très intéressante, indique qu’il n’y a pas de synergie entre ces deux pharmacophores réunis dans une même molécule. Par ailleurs, il est à souligner que ces molécules inhibent bien l’entrée de virus à tropisme X4 dans les cellules CXCR4(+), mais sont inefficaces, comme attendu, pour la protection de cellules CCR5(+). Nous avons aussi tenté d’améliorer l’activité anti-VIH d’analogues de GalCer précédemment développés au laboratoire en incluant un espaceur hydrophile oligo-oxyéthylène entre leur tête galactopyranose et leur ancre hydrophobe. Pour ce faire, nous avons développé une stratégie de synthèse qui se voulait généralisable à différentes longueurs de l’espaceur. Bien que ce projet n’ait pas encore abouti suite aux difficultés et problèmes que nous avons rencontrés lors de la synthèse d’un prototype, cette étude nous a permis de mieux cerner et optimiser les trois étapes clefs difficiles, à savoir la préparation et l’ouverture d’une aziridine et la galactosylation d’une fonction hydroxyle. L’expérience, les connaissances et le savoir-faire ainsi acquis nous ont en outre permis de proposer une stratégie alternative pour accéder aux molécules ciblées.

Although the current anti-HIV drugs prolong the life expectancy of the HIV(+) patients, it is necessary to improve the treatment and to widen the therapeutic arsenal. In this context, we chose to target the interactions gp120/receptor (CD4, GalCer) and those of these complexes with the CXCR4 corecepteur by developing bipharmacophore molecules. This approach necessitated also the development of new analogues of GalCer with increased anti-HIV activity. Aiming at these goals, we have designed and prepared bipharmacophore molecules which combine two ligands, i. E. AMD3100 which is a CXCR4 antagonist, and an analogue of GalCer, and evaluated their anti-HIV activity. Two target molecules were successfully synthetized. However, their antiviral activity, although very interesting, indicates that there are not synergistic effects between these two pharmacophores joined together in the same molecule. In addition, it is noteworthy that these molecules inhibit the entry of X4-tropic viruses into CXCR4(+) cells, but are ineffective, as expected, for the protection of CCR5(+) cells. We have explored the way to improve the anti-HIV activity of GalCer analogues previously developed in our laboratory by including a hydrophilic oligo-oxyethylene spacer between their galactopyranose and hydrophobic ancre. At this end, we have developed a synthetic strategy which could be extendable to various spacer lengths. Although this project has not yet succeeded owing to difficulties and problems which we key steps to perform, namely the preparation and the opening of an aziridine and the galactosylation of an hydroxyl function. The experience, knowledge and know-how thus acquired allowed us to propose an alternative strategy to reach the target molecules.