Le système nerveux entérique humain régule la perméabilité paracellulaire et la prolifération de la barrière épithéliale intestinale : nouvelles fonctions indentifiées à l'aide d'un modèle de co-culture

Human enteric nervous system regulates paracellular permeability and proliferation of the intestinal epithelial barrier : evidences from a new co-culture model

• Auteur / Autrice : Férial Toumi
• Direction : Jean-Paul Galmiche, Anne Jarry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Biologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Nantes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules -- Perméabilité

Épithélium

Innervation

Intestins

Résumé

La barrière épithéliale intestinale est une structure dynamique constituée d'une monocouche de cellules épithéliales polarisées et reliées entre elles par les jonctions serrées, complexes multi-protéiques reliés au filaments d'actine. L'homéostasie de cette barrière est notamment assurée par un équilibre entre prolifération/différenciation/mort cellulaire et un équilibre entre perméabilité aux nutriments/électrolytes et étanchéité vis-à-vis des agents pathogènes endoluminaux. Ce travail de thèse visait à déterminer le rôle du système nerveux entérique (SNE) dans le contrôle de l'homéostasie de la barrière épithéliale intestinale. La mise au point d'un modèle de co-culture plexus sous-muqueux coliques humains/lignée épithéliale colique humaine a permis de montrer que le SNE module 1) la perméabilité paracellulaire (flux de dextran-FITC 4 kDa et d'inuline-FITC) et l'expression de la protéine associée aux jonctions serrées ZO-1 (protéine et ARNm et 2) la prolifération cellulaire. Ces effets sont en partie médiés par une voie VIPergique. Enfin, 3) le VIP module la production d'IL-8 (sécrétion baso-latérale et ARNm) par une voie en partie dépendante des MAP kinases ERK1/2 et p38 et indépendante de la PKA. Ces travaux montrent que le SNE est un régulateur clé de l'homéostasie de la BEI et permettent d'envisager une approche neuro-pharmacologique des altérations de la perméabilité intestinale et des phénomènes d'hyperprolifération observés au cours des pathologies inflammatoires et infectieuses intestinales.

The intestinal epithelial barrier is a dynamic structure composed of polarised epithelial cells organised in monolayer and joined by tight junctions which are multi-protein complexes connected to the actin cytoskeleton. Intestinal barrier homeostasis is governed by a fine tuned balance between cell proliferation, differenciation and death. This barrier has to allow nutrient and electrolyte permeability while being a fence against pathogens. This work aimed at determining the role of the enteric nervous system (ENS) in the control of the intestinal epithelial barrier. A co-culture model, composed of human submucosal colonic plexus and a human colonic epithelial cell line co-culture, was developped, which allowed us to show that the ENS modulates 1) paracellular permeability (4 kDa FITC-dextran and FITC-inulin fluxes) and the expression of the tight junction-associated protein ZO-1 and 2) cell proliferation. These effects are mediated in part by a VIPergic pathway. Finally, 3) VIP modulates epithelial IL-8 production (baso-lateral secretion and mRNA) in part via ERK1/2- and p38-dependent pathways and a PKA-independent pathway. Thus, this work show that the ENS is a key modulator of the intestinal epithelial barrier homeostasis and can give new insights into a neuro-pharmacological approach of intestinal permeability alteration and hyperproliferation observed during intestinal inflammatory and infectious disorders.