Synthèse et évaluation pharmacologique de peptidomimétiques à structure indoliques antagonistes potentiels de la LHRH

Synthesis and pharmacological evaluation of indole-based peptidomimetics potentially LHRH antagonists

• Auteur / Autrice : Alain Puget
• Direction : Guillaume Le Baut
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Nantes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Indole

Hormones peptidiques

Gonadolibérine

Résumé

Les analogues de la LHRH, aussi bien agonistes qu'antagonistes, peuvent être employés dans le traitement de nombreuses pathologies hormonodépendantes. Le développement d'antagonistes peptidomimétiques est un axe majeur de la recherche dans ce domaine. L'usage des antagonistes permet d'éliminer le phénomène de 'flare-up' observé chez les agonistes et la recherche de structures non peptidiques devrait conduire à la mise au point de médicaments utilisables par voie orale. Nous basant sur des études structurales de la LHRH et de ses analogues, nous avons conçu trois séries de molécules de structure indolique ou dérivée (pyrroloquinoléine), peptidomimétiques antagonistes potentiels de la LHRH. L'accès à ces structures a été envisagé par différentes stratégies regroupant la cyclisation de Fischer ainsi que plusieurs hétérocyclisations pallado-catalysées. L'activité des molécules a été évaluée par un test fonctionnel in vitro ainsi que par la mesure de l'affinité pour le récepteur à la LHRH.

LHRH analogs, agonists as well as antagonists, can be used in the treatment of many hormone-dependant diseases. The development of peptidomimetic antagonists is a subject of major interest in this field. Agonist activity avoids the 'flare-up' effect observed with agonists and the non-peptidic structure research should lead to orally active drugs. Working from structural studies of LHRH and its analogs, we have synthesized three groups of indole-based compounds, potentially LHRH-antagonists. Access to these structures has been considered by several strategies including Fischer reaction and several palladium-catalyzed heterocyclization. The activity has been evaluated by a functional in vitro assay and by direct measure of affinity for the LHRH receptor.