Implication du système dopaminergique dans le mécanisme d'action des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine chez la souris

Is dopamine implicated in the antidepressant-like effect of selective serotonin reuptake inhibitors in mice ?

• Auteur / Autrice : Caroline Renard-Bordage
• Direction : Michel Bourin, Pascale Jolliet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Neuropsychopharmacologie
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Nantes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Modèles animaux

Dépression

Antidépresseurs

Système dopaminergique

Résumé

Le test de la nage forcée (FST) et le test de suspension caudale (TST), deux modèles animaux de dépression, chez la souris, permettent de déterminer l'activité antidépressive-like de substances ou d'étudier leur mécanisme d'action. Tout d'abord, le rôle du système dopaminergique (DAic) dans la dépression et le mécanisme d'action de certains antidépresseurs (ADs) est présenté et justifie ainsi notre travail expérimental. Nous avons choisi d'étudier l'implication du système DAic dans le mécanisme d'action des Inhibiteurs sélectifs de Recapture de la Sérotonine (IRS) dans le FST et le TST. Pour cela, nous avons prétraité des souris avec des agonistes et antagonistes DAic avant de leur administrer des IRS. Ces résultats nous montrent une implication du système DAic dans le mécanisme d'action des IRS, probablement via les récepteurs DAic D1 et D3. Cependant cette implication semble indirecte car médiée par les sous-types de récepteurs sérotoninergiques. La déplétion des systèmes sérotoninergique et noradrénergique n'a pas permis d'observer une réponse plus explicite des IRS aux ligands DAic, confirmant l'hypothèse d'une implication indirecte du système DAic. Enfin, l'étude de l'évolution des différents neurotransmetteurs lors des tests de dépression, dans le cerveau total de souris est présentée. La dopamine (DA) est augmentée au cours d'un FST alors qu'elle reste inchangée au cours du TST. Ces résultats ont aboutit à l'hypothèse que cette DA spontanément augmentée lors du FST pouvait peut-être limitante pour l'observation de l'activité antidépressive-like de certaines substances, c'est pourquoi une étude à l'aide d'ADs de diverses classes pharmacologiques a été conduite et a mis en évidence que trop ou trop peu de DA limitait l'observation de l'activité antidépressive.

Antidepressant (AD)-like activity and mechanism of action of pharmacological compounds are determined with two animal models of depression, the Forced Swimming Test (FST) and the Tail Suspension Test (TST). Firstly, the role of the dopaminergic system in depression is presented and thus justifies our work. We have chosen to study the mechanism of action of the Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) in the FST and TST. For this purpose, mice were pretreated with dopaminergic agonists and antagonists before administration of SSRIs. Results showed an implication of the dopaminergic system, probably via D1 and D3 receptors. However, this implication seems to be indirect and mediated by serotonergic receptors. Depletion of serotonergic and noradrenergic systems did not permit to observe a more explicit response of SSRIs to dopaminergic ligands, confirming an indirect implication of the dopaminergic system. Finally, a study of the evolution of neurotransmitters in whole mice brain during the FST and TST was performed. Dopamine (DA) is increased during the FST but not the TST. We presume that this DA-increase during FST may limit the AD-like activity of compound, thus a study investigating DA concentration evolution after administration of diverse AD, which demonstrated that too much or too little DA is a limiting factor in AD-like effects.