Mise au point d'un modèle expérimental d'infection materno-fœtale chez le lapin : contribution à une approche physiopathologique et thérapeutique des conséquences fœtales de l'infection

Experimental rabbit materno-fetal infection model development: physiological and therapeutic approaches of fetal infectious consequences

• Auteur / Autrice : Christèle Gras-Le Guen
• Direction : Gilles Potel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes....-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antibiothérapie

Chez la femme enceinte

Maladies infectieuses

Résumé

L'infection materno-fœtale, première cause de prématurité et associée à une lourde morbi-mortalité ne fait l'objet d'aucun consensus thérapeutique. De nombreuses données épidémiologiques établissent un lien entre infection anténatale et pathologies néonatales respiratoires ou neurologiques Dans ce contexte, nous avons mis au point chez le lapin un modèle d'infection materno-fœtale à Escherichia coli dans le but de préciser les conséquences fœtales de l'infection puis d'évaluer différentes stratégies thérapeutiques. Ainsi, nous avons montré que 72 heures d'une bi-antibiothérapie bactéricide administrée chez la lapine avec infection intra-utérine, selon simulation de la pharmacocinétique en humaine amélioraient la survie maternelle et fœtale mais ne stérilisaient pas les fœtus dont la bactériémie restait élevée (5 Log CFU/ml). Cette antibiothérapie a permis pourtant de faire disparaître la réaction inflammatoire pulmonaire fœtale ainsi que les signes du stress nitrosylant et de mort cellulaire mis en évidence dès un stade précoce de l'infection. Une antibiothérapie maternelle précoce pourrait ainsi moduler la réaction inflammatoire anténatale et en limiter les conséquences pathologiques néonatales. L'antibiothérapie maternelle peut aussi différer l'apparition de la mort cellulaire cérébrale (TUNEL) et des cavitations de la substance blanche observées chez le foetus infecté. Nous n'avons pas pour autant mis en évidence d'inflammation dans la substance blanche cérébrale en immunohistochimie (anticorps anti-NOSi et anti monocytes-macrophages). L'inflammation reste localisée au placenta qui pourrait être impliqué dans la synthèse de cytokines délétères pour le fœtus. Nous envisageons de modifier ce modèle pour permettre la survie post natale des animaux infectés in utero dans le but d'investiguer les mécanismes physiopathologiques de la maladie néonatale ; point de départ nécessaire pour l'élaboration de stratégies thérapeutiques efficaces.

Materno-fetal infection is a leading cause of prematurity and is associated with a high morbidity and mortality rate. A strong relation is suggested between intrauterine infection and some neonatal lung and brain lesions. In this context, we developed a new Escherichia coli materno-fetal infection model in the rabbit in order to delineate fetal consequences of intrauterine infection and to test different therapeutic approaches. We showed that a 72 hours maternal antibiotherapy improved maternal and fetal survival rate, but did not achieve sterilisation of fetuses in utero which remained with a measurable bacteremia (510log CFU/ml). However, this antibiotic treatment is able to induce a significant decrease of infection-induced inflammatory response in fetal lung, as well as nitrosative stress (NOS inducible activity, formation of 3-nitrotyrosine) and in subsequent programmed cell death assessed by the TUNEL assay. Maternal antibiotic therapy can attenuate the antenatal inflammatory reaction and could limit subsequent neonatal deleterious effects. We showed that cysts and cell death, which affect cerebral white matter in intrauterine infection exposed fetuses, is delayed until 60 hours after the inoculation using a maternal antibiotherapy administered as early as 6 hours after bacterial challenge. Nevertheless, no significant inflammatory response is detected in cerebral white matter fetuses exposed to intrauterine infection assessed by immunohistochemical staining (anti macrophage-monocytes and anti inducible NOS antibodies). An inflammatory process is detected only in placenta, which could be involved in cytokines production and cerebral adverse effects. A modified intrauterine infectious experimental model is now in progress, where animals exposed to antenatal infection can survive, allowing investigation of physiopathologic mechanisms of neonatal disease and development of new therapeutic approaches.