Recherche Avancée

Thèse soutenue

Régulation transcriptionnelle de la glutathion S-transférase P1-1 via AP-1 et NF-kB dans les cellules leucémiques humaines@ : effet inhibiteur des agents chimiopréventifs d'origine naturelle

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Auteur / Autrice : Annelyse Duvoix
Direction : Marie-Madeleine Galteau, Marc Diederich
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie - Santé - Environnement. Sciences du médicament
Date : Soutenance en 2003
Etablissement(s) : Nancy 1
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Nancy I. UFR Sciences pharmaceutiques et biologiques

Résumé

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La glutathion S-Transférase Pl-1 (GSTP1-1), impliquée dans la conjugaison de composés électrophiles au glutathion, la cancérogénèse et le développement de résistances aux anticancéreux, reste peu étudiée dans 16' cas des leucémies humaines en ce qui concerne l'expression du gène ainsi que des voies de transduction du signal impliquées. Dans une étude précédente, notre équipe a montré l'importance du site AP-l en tant que régulateur du promoteur minimal de la GSTP1-l. Pour ce travail, nous montrons dans un premier temps que des inducteurs typiques d'AP-l comme l'ester de phorbol TPA ou les mét1!. Ux lourds n'induisent pas l'expression de l'ARNm de la GSTPl-l dans la lignée leucémique K562. Par contre, nous confirmons l'importance de c-Jun, c-Fos et de la voie de signalisation menant à l'induction de AP-l dans la régulation de l'expression de la GSTPl-l. La plupart des gènes régulés par AP-l étant aussi régulés par NF-KB, nous avons décidé de vérifier le rôle de ce facteur dans la régulation de la GSTPl-l dont l'ARNm est inductible au TNFa. Grâce à un outil informatique, nous avons pu découvrir la présence d'un site NF-KB qui fixe les sous-unités p50 et p65 de NF-KB en réponse à un traitement au TNFa. Des expériences de co-transfections nous ont permis de compléter nos études en prouvant que la voie de signalisation NF-KB est bien impliquée dans la régulation de la GSTP1-1. Finalement, nous avons démontré l'efficacité d'agents chimiopréventifs, grâce à l'utilisation de la curcumine dont nous démontrons ici la capacité d'inhiber l'expression de la GSTPl-l en bloquant la fixation d' AP-l et de NF-KB tout en induisant l'apoptose dans les cellules leucémiques K562. Nous avons élargi nos résultats vers à l'utilisation d'autres agents chimiopréventifs dont la capsaicine et l'émodine. En résumé, nos résultats montrent que la GSTPl-l est régulée par les facteurs de transcription AP-l et NF-KB et inhibée par des agents chimiopréventifs qui présentent un intérêt potentiel pour de nouvelles thérapies anti-cancéreuses.