Implications des folates et/ou cobalamines dans la survenue et la pathologie de la trisomie 21

• Auteur / Autrice : Nathalie Fillon-Emery
• Direction : Jean-Pierre Nicolas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie structurale, moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Henri Poincaré Nancy 1. Faculté des sciences et techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymorphisme génétique

Homocystéine

Méthylation

Carence en acide folique

Analyse

Cyanocobalamine

Étiologie

Trisomie 21

Résumé

La trisomie 21 (Ts21) est la première cause de retard mental d'origine génétique. Elle détermine le syndrome de Down (SD), associant débilité mentale, malformations et signes neurologiques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Or ces troubles sont également observés en cas de carence en B9 et B12. Ces 2 vitamines jouent un rôle capital dans les processus de méthylation, la synthèse d'ADN et le développement du fœtus. De plus, 2 gènes du cycle des folates sont localisés sur le chromosome 21 : CBS et RFC. Notre hypothèse est donc la suivante : le SD pourrait être du à une hypométhylation provoqué par un déficit des enzymes impliquées dans le métabolisme des folates (MTHFR, MTR, MTRR, CBS et RFC). De plus, l'hypométhylation conduit à la non-disjonction des chromosomes lors de la méiose, d'où leur rôle probable dans la survenue de la Ts21. Nous avons donc étudié, l'impact des ces 2 vitamines dans la survenue et la pathologie liée à la Ts21 par l'étude des différents polymorphismes des gènes impliqués et les dosages des facteurs biochimiques (Homocystéine, B9, B12). De plus, nous avons étudié, in vitro, sur des fibroblastes de patients trisomiques en culture, l'état de méthylation en fonction de la sénescence et quantifié l'expression des transporteurs de folates (RFC et FR).

Trisomy 21 is the most common genetic cause of human mental retardation. It determines a characteristic syndrome: Down syndrome, associating mental deficiency, malformations and neurological signs characteristic of Alzheimer disease. However these disorders are also observed in the event of deficiency in folates and cobalamines. These two vitamins play a capital part in the processes of methylation, the synthesis of ADN and the development of the foetus. Moreover, two genes of the cycle of the folates are localised on chromosome 21: CBS and RFC. Our assumption is thus the following one: DS could be du to hypomethylation caused by a deficit of the enzymes implied in the one carbon metabolism (MTHFR, MTR, MTRR, CBS and RFC). Moreover, hypomethylation leads to the nondisjunction of the chromosomes during meiosis so their probable role in occurred of trisomy 21. We thus studied, the impact of these 2 vitamins in occurred and pathology related to Ts21 by the study of various polymorphisms of implied genes and by measuring biochemical factors (Homocystéine, B9, B12). Moreover, we studied, in vitro, on trisomic fibroblasts of patients in culture, the state of methylation according to the senescence and quantified the form of the folates carrier (RFC and FR).