Thèse soutenue

L'acide hyaluronique facteur de survie, de prolifération et de chimio-résistance des cellules plasmocytaires malignes humaines

FR
Auteur / Autrice : Thierry Vincent
Direction : Nadir Mechti
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie - Santé. Immunologie
Date : Soutenance en 2003
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

FR

LE MYELOME MULTIPLE (MM) EST CARACTERISE PAR L'ACCUMULATION DANS LA MOELLE OSSEUSE DE PLASMOCYTES MALINS DONT LA SURVIE ET LA PROLIFERATION DEPENDENT ETROITEMENT DU MICRO-ENVIRONNEMENT TUMORAL. NOUS AVONS MONTRE QUE L'ACIDE HYALURONIQUE (HA), PRINCIPAL COMPOSANT NON PROTEIQUE DE LA MATRICE EXTRA-CELLULAIRE (MEC), EST UN FACTEUR DE SURVIE ET DE PROLIFERATION POUR LES CELLULES MYELOMATEUSES VIA LA PHOSPHORYLATION DE LA PROTEINE DU RETINOBLASTOME (pRb) ET LA DIMINUTION D'EXPRESSION DE L'INHIBITEUR DE CYCLINE p27kip1. DE PLUS, VIA STAT3, L'HA INHIBE L'APOPTOSE INDUITE PAR LA DEXAMETHASONE, DROGUE ESSENTIELLE DANS LE TRAITEMENT DU MM. DANS LES LIGNEES IL-6 DEPENDANTES, L'ACTION DE L'HA PASSE ENTIEREMENT PAR LA BOUCLE AUTOCRINE DE L'IL-6, EN AUGMENTANT SA CONCENTRATION DANS LE MILIEU DE CULTURE SANS MODIFIER L'EXPRESSION DE SON GENE. LES EFFETS DE L'HA SONT ALORS INHIBES PAR LES ANTICORPS ANTI-IL6-R. CEUX-CI SONT EN REVANCHE SANS EFFETS SUR LA LIGNEE IL-6 INDEPENDANTE RPMI8226 SUGGERANT UN AUTRE MODE D'ACTION. DANS CE CAS, OUTRE LA PHOSPHORYLATION DE STAT3, L'HA INDUIT LA SUR-EXPRESSION DE BCL-2 ET L'ACTIVATION DE NFkB. INDEPENDAMMENT DE TOUTE FIXATION A LA SURFACE DES CELLULES, L'HA AGIRAIT EN PROTEGEANT ET EN CONCENTRANT DIFFERENTS FACTEURS DE SURVIE A PROXIMITE DE LEUR SITE DE SECRETION, FAVORISANT AINSI LEUR ACTION AUTOCRINE. SI CES FACTEURS DE SURVIE AUTOCRINES INDUISENT DES CASCADES DE SIGNALISATION QUI LEUR SONT PROPRES AVEC EN PARTICULIER LA PHOSPHORYLATION DE pRb POUR L'IL-6, LA SUR-EXPRESSION DE BCL-2 ET L'ACTIVATION DE NFkB POUR LA CYTOKINE IMPLIQUEE DANS LA LIGNEE RPMI8226, ELLES PARTAGENT CEPENDANT CERTAINS FACTEURS ANTI-APOPTOTIQUES CONSENSUELS COMME STAT3, QUE L'HA ACTIVE A LA FOIS DANS LES LIGNEES IL-6 DEPENDANTES ET INDEPENDANTES. L'ENSEMBLE DE CES DONNEES MET EN EVIDENCE LE ROLE MAJEUR QUE SEMBLE JOUER L'HA ET LA MEC DANS LA PHYSIOPATHOLOGIE DU MM, ET APPORTE DE NOUVELLES DONNEES POUR LE DEVELOPPEMENT DE THERAPEUTIQUES INNOVANTES.