Effets des androgènes et des anti-androgènes sur l'apoptose des cellules germinales et prostatiques du rat

• Auteur / Autrice : Asma Omezzine
• Direction : Mohamed Benahmed, Ali Bouslama
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Lyon 1 en cotutelle avec Faculté de Pharmacie de Monastir, Tunisie

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prostate

Cellules germinales

Apoptose

Résumé

II est admis que le développement, la croissance et les fonctions testiculaires et prostatiques sont sous contrôle androgénique. Le rôle des androgènes dans l'apoptose et surtout les mécanismes moléculaires impliqués dans l'apoptose hormono-dépendante au niveau de ces deux organes sont encore mal élucidés. Nous avons étudié l'effet de la privation androgénique sur des molécules clés de l'apoptose (les caspases 3 et 6) au niveau du testicule et de la prostate. Cette privation hormonale a été réalisée par deux moyens : un traitement anti-androgénique (le flutamide) et la castration. En utilisant, comme modèle, des rats adultes exposés in utero à un anti-androgène (le flutamide aux doses de 0. 4, 2 et 10 mg/kg/jour), nous avons montré que l'hypospermatogénèse et la régression prostatique ventrale observées chez les rats adultes pourraient être liées à un processus apoptotique chronique associé à une augmentation à long terme de l'expression et de l'activation des caspases effectrices 3 et 6. En effet, le nombre de cellules apoptotiques (TUNEL-positives), les taux d'ARNm (évalués par RT-PCR) et le taux protéique des pro-caspases 3 et 6 ainsi que de celui des caspases 3 et 6 activées augmentent en fonction de la dose de flutamide dans le testicule et la prostate ventrale (hormonosensible) mais pas dans les lobes prostatiques hormono-résistants. Dans le testicule, les pro-caspases 3 et 6 ont été détectées par immunohistochimie spécifiquement dans les cellules de Leydig et dans les cellules germinales de tous les tubules alors que la caspase 3 activée n'a été détectée que dans les cellules germinales post-méiotiques des tubules aux stades hormono-dépendants (stades VII et VIII). Nous avons également montré que ces effets observés sont irréversibles et chroniques si l'exposition au flutamide se passe in utero alors qu'ils sont transitoires si les rats sont exposés au flutamide à l'âge adulte. Les effets de l'anti-androgène sur l'apoptose de la prostate ventrale et sur l'expression des caspases 3 et 6 dans ce lobe hormonosensible et l'absence de ces effets au niveau des lobes dorso-latéraux et antérieurs (hormonorésistants) ont été confirmés sur un modèle de rats adultes castrés avec ou sans supplémentation en testostérone. Ce travail montre que dans les cellules (germinales) du testicule et (épithéiales) de la prostate ventrale, les anti-androgènes induisent une apoptose associée à une augmentation des caspases 3 et 6 au niveau transcriptionnel (et /ou de stabilisation des ARNm), traductionnel (et/ou de ''turn over'' des protéines) et d'activation des caspases. Ce travail supporte aussi le concept de la programmation fœtale de l'apoptose dans les tissus adultes comme le testicule et la prostate sous l'influence des hormones (androgènes).