Thèse soutenue

Inhibition pharmacologique de l'apoptose myocardique induite par l'endotoxine : de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la prévention de la dysfonction cardiaque d'origine septique ?

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Auteur / Autrice : Harold Fauvel
Direction : Pierre Formstecher
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance en 2003
Etablissement(s) : Lille 2

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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En dépit des traitements propices, la dysfonction myocardique qui peut apparaître au cours d'un choc septique reste fortement associée au décès des patients atteints. Le choc septique est responsable d'une réponse inflammatoire rapide engendrée par la présence de micro-organismes ou d'endotoxine. L'intensité de la réaction inflammatoire peut cependant dépasser les effets escomptés de cette réponse. Les mécanismes moléculaires en cause dans la dysfonction cardiaque septique ne sont pas encore clairement établis. Parmi les mécanismes de la dysfonction myocardique, il a été montré le rôle de nombreux médiateurs cytotoxiques dont la cytokine pro-inflammatoire TNF-a capable d'induire l'apoptose de cardiomyocytes en culture De plus, récemment, l'apoptose myocardique a été décrite dans ce modèle d'insuffisance cardiaque. Ainsi, nous avons voulu évaluer l'importance de l'apoptose myocardique lors du choc septique et son implication éventuelle dans la physiopathologie des anomalies contractiles. Dans un modèle classique de choc septique chez le rat adulte par injection d'endotoxine (IV, 10 mg/kg), nous avons évalué conjointement de manière multiparamétrique l'apoptose et la dysfonction du myocarde sur cœur isolé et perfusé (Langendorff). Les cœurs de rats endotoxémiques présentent à la fois des signes nucléaires d'apoptose, l'activation de multiples caspases ainsi que des altérations mitochondriales. De plus, l'utilisation d'un inhibiteur de caspases à large spectre, le z-VAD. Fmk (benzyloxycarbonyl-Val-Ala-Asp. Fluoromethylketone) (IV, 3 mg/kg), permet de prévenir l'apparition de l'apoptose et la dysfonction cardiaque septique. Ces résultats nous ont encouragé à poursuivre l'étude d'autres inhibiteurs de caspases. Ainsi, nous avons utilisé des inhibiteurs plus spécifiques de certaines caspases, en co-injection avec l'endotoxine ou décalés dans le temps. Seul le z-DEVD. Cmk (benzyloxycarbonyl-Asp-Glu-Val-Asp. Chloromethylketone), un inhibiteur des « caspases-3 like », comme le z-VAD. Fmk et non l'Ac-YVAD. Cmk (acetyl-Tyr-Val-Ala-Asp. Chloromethylketone), un inhibiteur des « caspases-1 like », est capable d'inhiber l'apparition de l'apoptose et de la dysfonction cardiaque. De plus, les effets protecteurs surviennent même lorsque les inhibiteurs z-DEVD. Cmk et z-VAD. Fmk sont injectés deux heures après l'administration d'endotoxine. Enfin, l'utilisation de la cyclosporine A (CsA), une molécule immunosuppressive, qui possède en outre la la capacité d'inhiber l'ouverture des mégapores mitochondriaux prévient également l'apoptose nucléaire et la dysfonction cardiaque induite par l'endotoxine. L'ensemble de ces résultats indiquent d'une part que les cœurs de rats endotoxémiques présentent des stigmates apoptotiques typiques (apoptose nucléaire, activation des caspases, altérations mitochondriales) et, d'autre part, que l'utilisation in vivo d'inhibiteurs de la phase effectrice de l'apoptose prévient de la dysfonction myocardique lors du choc septique. Ces résultats laissent entrevoir de nouvelles possibilités thérapeutiques basées sur cet effet.