Synthèse de nouveaux analogues de nucléosides cyclobutaniques polyhydroxylés

Synthesis of new polyhydroxylated cyclobutane nucleoside analogues

• Auteur / Autrice : Yoann Marsac
• Direction : François Huet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie fine
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Le Mans

Mots clés

Mots clés contrôlés

Butène

Synthèse (chimie)

Photochimie

Analogues

Nucléosides

Résumé

Le travail présenté dans ce manuscrit est axé sur la préparation de nouveaux analogues de nucléosides cyclobutaniques polyhydroxylés à visée antivirale et antitumorale. Afin de mieux comprendre l'intérêt des analogues de nucléosides, classe importante d'agents chimiothérapeutiques, les deux premiers chapitres de cette thèse exposent l'éventail de leurs applications thérapeutiques, et plus particulièrement de leur utilisation dans les traitements du cancer et du SIDA. Dans les trois chapitres suivants, les différentes tentatives de synthèse réalisées afin d'obtenir les analogues de nucléosides cyclobutaniques cibles, sont présentées. Que ce soit, via une photocycloaddition [2+2], via l'ouverture de sulfites ou sulfates cycliques ou encore via une réduction régiosélective d'époxyde, toutes ces tentatives n'ont pas conduit aux résultats escomptés. Ensuite, l'accès aux analogues de nucléosides di- et trihydroxylés, via une hydroboration ou une dihydroxylation de la double liaison du cyclobutène, est décrit. L'inconvénient majeur de cette voie de synthèse est qu'une transposition du groupement benzyloxy se produit lors de l'introduction de la thymine par la réaction de Mitsunobu. Une étude de cette transposition est exposée. La perte de régioisomérie, nous a amenés à envisager un autre schéma réactionnel en vue d'une synthèse en série optiquement active. Finalement, la synthèse d'analogues de nucléosides cyclobutaniques, énantiomériquement enrichis, de la thymine et de l'adénine, a été décrite. Après la réaction d'acylation énantiosélective du diol cyclobuténique par la lipase de Pseudomonas fluorescens, la réaction de Mitsunobu a été réalisée, suivie soit d'une hydroboration-oxydation, soit d'une dihydroxylation. Pour les deux types de composés nucléosidiques, les régio- et stéréosélectivités ont été déterminées à l'aide de plusieurs expériences RMN telles que les corrélations 1H/13C directes ou longue distance (HMBC), la NOESY phasée. . .

This work deals with the synthesis of new polyhydroxylated cyclobutane nucleoside analogues, with potential antiviral and antitumoral activities. With the aim to understand the great interest of the nucleoside analogues, the first two chapters are devoted to the presentation of their various therapeutic applications, and more particularly, their use in the treatments of cancer and AIDS. In the three following chapters, the various methods carried out to obtain the desired cyclobutane nucleoside analogues, are described. However, all these attempts : via the photocycloaddition [2+2] between vinylene carbonate and maleic anhydride, via the nucleophilic opening of cyclic sulfites or sulfates, or via the regioselective reduction of the monobenzylated cyclobutane epoxide, failed. On the other hand, hydroboration and dihydroxylation of cyclobutene led to the expected di- and trihydroxylated cyclobutane nucleoside analogues. Nevertheless, thymine introduction using Mitsunobu reaction led to an unexpected benzyloxy migration. This rearrangement is described in the chapter. Therefore, we envisaged to use another reactionnal pathway, avoiding this migration, to carry out the enantioselective synthesis. Finally, the preparation of cyclobutane analogues of thymine and adenine was described. After enantioselective acylation of the cyclobutene diol in the presence of PFL (Pseudomonas fluorescens lipase), the introduction of the heterocyclic base by Mitsunobu reaction, followed by hydroxylation or dihydroxylation, provided the expected analogues. Extensive NMR experiments such as NOESY and HMBC spectra have been carried out to determine stereo- and regioselectivity of the reactions.