Thèse soutenue

Etude inter-tissu et inter-espèce des mécanismes d'action cellulaires et membranaires cardiaques de substances antiarythmiques K+- bloquantes sur tissu sain et en conditions d'ischémie-reperfusion

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Auteur / Autrice : Joffrey Ducroq
Direction : René RouetPierre Ducouret
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2003
Etablissement(s) : Caen

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le mode d'action des médicaments antiarythmiques de classe III consiste en un blocage des canaux potassiques responsables de la repolarisation du potentiel d'action dans les cellules myocardiques. Ces médicaments se sont révélés efficaces dans le traitement des fibrillations auriculaires. Cependant, leur utilisation est retreinte du fait de leurs propriétés proarythmiques. En effet, ces substances peuvent être à l'origine d'arythmies létales : les torsade-de-pointes dont le mécanisme initiateur correspond, au moins en partie, en l'apparition de postdépolarisations précoces. Le but du travail ici présenté, a été de caractériser cinq médicaments antiarythmiques de classe III capables de bloquer les courants Ikr et/ou Iks en terme de potentialité. 1) proarythmique sur un modèle d'induction de postdépolarisations précoces dans les fibres de Purkinje cardiaques isolées de lapin. 2) antiarythmique sur un modèle in vitro de myocarde ventriculaire de cobaye soumis à un phénomène d'ischémie-reperfusion. Nous avons ainsi montré que des bloqueurs spécifiques du courant Ikr le dofetilide et le d-sotalol induisent une prolongation importante de la durée du potentiel d'action des fibres de Purkinje de lapin et de l'endocarde ventriculaire de cobaye. Cet effet confère à ce type de substance un risque élevé d'induction de postdépolarisations précoces mais également une efficacité notable dans le traitement des arythmies ventriculaires induites par l'ischémie et la reperfusion. Les bloqueurs spécifiques du courant Iks, le chromanol 293B et le HMR 1556, sont dépourvus d'effets sur le potentiel d'action des fibres de Purkinje de lapin tandis qu'ils allongent modérément la repolarisation des cellules endocardiques de cobaye. Il en résulte un risque proarythmique nul mais également une absence d'effet cardioprotecteur au cours de l'ischémie-reperfusion dans le modèle utilisé. Enfin, l'azimilide, dont la particularité est de bloquer à la fois les courants Ikr et Iks, allonge de façon importante la durée du potentiel d'action dans les deux préparations cellulaires étudiées, du fait de son aptitude à réduire l'amplitude d'Ikr. Ce médicament s'est révélé associé, au cours de notre étude, à un risque proarythmique non négligeable. L'azimilide a également présenté des effets variables au cours de l'ischémie-reperfusion : il prévient l'apparition des arythmies ventriculaires liées à la reperfusion myocardique mais reste sans effet au cours de l'ischémie.